Neurotrasmisores y la conducta.

Se puede definir como una sustancia que se libera por una neurona en la sinapsis y que afecta de manera especifica a otra célula, ya sea una neurona o un organo efector.(Kandel y Schwartz, 1997, página 316).

Para que una sustancia pueda ser considerada un neurotrasmisor debe cumplir al menos los siguientes cuatro criterios:



I. Que se sintetice en la neurona

II. Que esté presente en un terminal pre sináptico y se libere en cantidades suficientes, y ejerciendo un efecto definido sobre la neurona post sináptica u órgano efector.

III. Cuando se administre exógenamente (como un fármaco) en concentraciones razonables, mimetice perfectamente los efectos del neurotrasmisor liberado endógenamente (por ejemplo que active los mismos canales iónicos o ruta del segundo mensajero en la célula post sináptica).

IV. La existencia de un mecanismo especifico para eliminarla del lugar donde actúe (la hendidura sináptica).(Kandel y Schwartz, 1997, página 316).

V. Es necesario hacer notar que existen ciertas sustancias que llega a reunir algunos de los criterios arriba mencionados, se les denomina como neurotrasmisores dudosos, para dar a entender que todavia no se han demostado en ellos todos los criterios.



Además del neurotrasmisor se ha llegado a usar los términos de neuromodulador y neurohormona para especificar características concretas. A diferencia de la inmediatez y la brevedad de los efectos del neurotrasmisor, una sustancia neuromoduladora, como su nombre indica, regula la respuesta de la neurona a un neurotrasmisor. El efecto regulador puede durar más que un neurotrasmisor. Así, una sustancia neuromoduldora puede tener efectos sobre una neurona durante un período largo de tiempo, y su efecto es más regulador que activador o inhibidor de la generación de un potencial de acción. Las neurohormonas se caracterizan porque son liberadas en el torrente sanguíneo en mayor medida que en el espacio extraneuronal del sistema nervioso central. Una vez en la sangre, pueden difundir al espacio extraneuronal y ejercer sus efectos sobre las neuronas.



Las propiedades de la sinapsis bioquímica son:



1. Amplificación: con la liberación de una sola vesícula sináptica se vierten miles de moléculas almacenadas de neurotrasmisor. Es característico que sean necesarias sólo dos moléculas de transmisor para que se una al canal iónico post sináptico y lo abran; y por consiguiente, la acción de una sola vesícula sináptica puede abrir miles de canales iónicos en la célula post sináptica.Es decir, un terminal nervioso pre sináptico pequeño que genera solamente una breve corriente eléctrica, puede ser capaz de liberar una o más vesículas; cada una de las cuales, será capaz de despolarizar una célula post sináptica grande



2. Puede mediar indistintamente, tanto en acciones excitatorias, como en las inhibitorias.



3. Este tipo de sinapsis son más flexibles y tienden a producir conductas de mayor complejidad que las sinapsis eléctricas.



4. Plasticidad siendo muy importante en la función de la memoria y en general en todas las funciones encefálicas superiores.

La comunicación neuronal tiene dos caracteristicas especiales: 1 la rapidez y 2 la dirección precisa. Esta liberación del neurotrasmisor tan dirigida y centrada se acompaña de una maquinaria secretora denominada zonas activas.



El caso de las neuronas que carecen de zonas activas se difumina la distinción entre la transmisión neuronal y la hormonal. Siendo un ejemplo de ello, las sinapsis que establecen las neuronas del Sistema Autónomo que inerva al músculo liso (víscera), se situa a cierta distancia de las células post sinápticas y carecen de las zonas especializadas en sus terminales de liberacion: la transmisión sinaptica entre sus células es más lenta y difusa.



Un mismo neurotrasmisor en diferentes lugares puede realizar varias funciones. En un caso, el neurotrasmisor liberado por las terminales en la zona activa como un neurotrasmisor convencional, actuando directamente en las células vecinas; en otro lugar, puede liberarse de una manera menos focalizada y actuar como un modulador, produciendo una acción difusa; y en un tercer lugar, pueda liberarse en el torrente sanguíneo y actuar como una neurohormona. (Kandel y Schwartz, 1997, página 209.



El efecto de un neurotrasmisor en las células post sinápticas no depende de las propiedades químicas del neurotrasmisor, sino más bien de las propiedades químicas del neurotrasmisor, sino más bien de las propiedades de los receptores, que reconozcan y se unan al neurotrasmisor. Por ejemplo la Acetilcolina (ACH) puede excitar a algunas células post sinápticas tal es el caso de la unión entre la motoneurona y los músculos estriados o sinapsis mio neuronal; en cambio en otras actúa como inhibidor, tal es el caso, de la sinapsis entre el sistema nervioso parasimpatico y el corazón; y aun más, en otras puede producir excitación e inhibición.



Las catecolaminas, se transportan mediante la membrana de las vesículas aminérgicas por una proteína transportadora específica que utiliza la energía suministrada por un gradiente de PhH El PH en la vesícula es de 5.5 y en el citoplasma es de 7. El mecanismo quimiosmótico consiste en que existe una bomba de protones de la membrana vesicular, potenciada por la hidrólisis del ATP, introduce los protones. El flujo de los iones H, hace que el interior de la vesícula haga más ácido que en el citoplasma y genera un gradiente electroquímico transformando en positivo el interior de la vesícula. La relación entra la energía almacenada por el gradiente de protones y por otro lado, el trasporte del neurotrasmisor; se suele explicar mediante el modelo que propone que solamente las moléculas no cargadas de la amina biogénica sean las transportadas ( las aminas biogénicas están cargadas y descargadas) El PH del grupo primario de aminas en las catecolaminas es de alrededor de 9; por ende, un PH neutro en el citoplasma puede estár aproximadamente al 1% de la amina en forma descargada, la forma protonizada (cationica) de la amina biogénica se une a la porción de la proteína transportadora situada en la superficie cipoplasmatica de la membrana vesicular.



Una vez unida, la amina se descarga por la disociación de un protón, la molécula neurotransmisor neutra es transportada entonces en el interior de la vesícula. Debido al bajo PH en la vesícula se protona y no se escapa fácilmente. El neurotrasmisor permanece en la vesícula porque le secuestra el ión y además se forma un complejo con el ATP.



La aceilcolina entra las vesículas colinergicas por un mecanismo parecido al de las catecolaminas.



La sintetización de los neurotrasmisores a continuación se describen:



a. <B>Catecolaminas (dopamina (DA), noradrenalina (NA); adrenalina (A)).</B> Se derivan del aminoácido tirosina que es tomado del torrente sanguíneo y dentro del botón pre sináptico se hidroxila por la enzima tirosinhidroxilasa, para formar la hidroxifenilalanina (dopa), ésta a su vez es descarboxilasa por medio de la enzima dopa descarboxilasa para formar la DA; esta ultima sustancia se oxida por la enzima dopamino - oxidasa para formar la NA. Finalmente la enzima fenil etanolamina – metil transferasa va a metilar a la NA para formar la A

b.<B> La serotonina o 5 - hidroxitriptamina (5-HT)</B>, proviene del aminoácido triptófano, el cual es hidroxilado por la enzima triptofanhidroxilasa para formar el 5 – hidroxitriptófano, este a su vez es descarboxilado para obtener la 5 – HT (Uriarte, 1985, página 19)



c.<B> La acetilcolina (ACH)</B>. Es la union de 2 sustancias el acetilcoenzima (acetil – coA) y la colina mediante la acción de la enzima colina acetilasa (Thompson, 1991, página 153).



d.<B> Glisina</B>. Se sintetiza a partir de la serina por acción de la serina transhidroximetilasa y la - glicerato deshidrogenasa, ambas enzimas limitantes. (Kaplan y sadock, 1999, página 124).



e.<B> Acido amino butírico (GABA)</B>. Se sintetiza a partir del glutamato mediante la enzima limitante acido glutámico decarboxilasa (GAD) que requiere el cofactor piridoxina (vitamina B6). (Kaplan y Sadock, 1999, página 123).

Glutamato. Se sintetiza a partir de glucosa y glutamina. (Kaplan y Sadock, 1999, página 123).



El óxido nítrico (NO) se forma a partir del aminoácido L – arginina por la acción de la NO sintetasa (NOS).La vía de síntesis del NO más conocida comienza en el subtipo de receptor del glutamato NMDA. La activación de este receptor permite la entrada del Ca en la neurona, por lo que se activan muchas funciones mediadas por él. Una de ellas es la activación de la NOS y la generación de NO. (Kaplan y Sadock, 1999, página 121).



El monóxido de carbono (CO) se forma por la acción de la hemooxigenasa en la hemoglobina (Kaplan y Sadock, 1999, página 122).



Los péptidos se fabrican en el citoplasma de la neurona mediante la trascripción y traducción de un mensaje genetico.En un sentido estricto, los péptidos neuroactivos, en primer lugar, se procesan en el retículo endoplásmatico y luego se desplazan al aparato de Golgi para su procesamiento adicional. Abandona el aparato de Golgi en gránulos secretores y se dirigen a los terminales mediante un transporte axonal rápido. Los péptidos se almacenan en vesículas sinápticas y se liberan desde las terminales axónicas (Kaplan y sadock, 1999, pag 132). Las neuronas que contienen péptidos, los procesan a partir de una sola poliproteína pudiendo liberar varios péptidos neuroactivos con diferentes acciones post sinápticas potenciales. Las encefalinas, endorfinas y dinorfinas se derivan del procesado de sus respectivos precursores polipéptidos: proopiomelanocortina (POMC), proencefalina y promorfina. El procesado de la POMC produce la hormona adrenocorticotropica (ACTH) la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) y endorfina. El procesado de la proencefalina produce metencefalina y leuncefalina. El procesado de la prodinorfina, da neoendorfina y dinorfina.



La molécula precursora de las endorfinas no se han descubierto aun, pero se cree que son polipéptidos grandes. La vasopresina es sintetizada por el núcleo paraventricular hipotálamico, y la oxitocina es producida por el núcleo supraóptico del hipotálamo.



Una vez que el neurotrasmisor ya activo o inhibió a la siguiente neurona se tiene que retirar el neurotrasmisor. Por lo tanto, la eliminación oportuna de los neurotrasmisores del espacio sináptico es crítica para la trasmisión sináptica. La persistencia del neurotrasmisor en la hendidura sináptica seguida de la liberación podría impedir nuevas comunicaciones, haciendo que la sinapsis acabara siendo refractaria, primordialmente debido a la desensibilización del receptor por la exposición continuada al neurotransmisor. Hay tres mecanismos, por los cuales el tejido nervioso es capaz de inducir o disponer de sustancias que desacoplen el neurotrasmisor: la recaptación,. la degradación enzimática, y la difusión



I<B> Recaptación</B> es el mecanismo más común para la inactivación. Se efectúa cuando la molécula del neurotrasmisor pasa del espacio sináptico al espacio intracelular mediante el transportador del neurotrasmisor en cuestión. Esto significa, que los neurotrasmisores liberados tienen mecanismos de recaptación de alta afinidad, mediados por moléculas transportadoras situadas en las membranas de los terminales nerviosos y en las células gliales con una constante de unión de 25 M o menos.



Recientemente se ha podido clonar moléculas trasportadoras, la mayor parte de ellas trasportan neurotrasmisores de pequeño tamaño molecular y parecen pertenecer a una superfamilia. Estas proteínas transmembranicas atraviesan la membrana celular 12 veces, como la mayoria de las otras proteínas de la membrana, esttas moléculas están glicosiladas en varios sitios de los dominios extracelulares. Los transportadores que captaran neurotransmisores habitualmente dependen de la presencia del ion Na y utilizaron la energía del ATP para ejercer su función. (Kandel y otros, 1997 pag 327)

Existen varios neurotrasmisores que se valen totalmente de este mecanismo; entre los neurotrasmisores están los siguientes:



1 El glutamato, cuya acción termina por la captación de la neurona pre sináptica y la glía adyacente.

2 GABA, cuya acción termina por la captación de la neurona pre sináptica y en la glía adyacente, donde se metaboliza por la GABA – transaminasa asociada a la mitocondria.

3 La recuperacion de los péptidos neuroactivos liberados es relativamente lenta, puesto que se sintetizan en el pericarium y deben ser transportadas hasta la sinapsis, pero no se pueden reciclar.

4 Una cantidad significativa de dopamina, noradrenalina, adrenalina y serotonina se recogen de la hendidura sináptica mediante una proteína transportadora pre sináptica; por lo tanto, se vlen del presente mecanismo de forma parcial.



II<B> Existen una serie de enzimas que destruyen</B> a los neurotrasmisores (dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina y acetilcolina)

MAO es monoamino oxidasa; de esta hay dos variantes:

MAOa (MAO tipo A).

MAOb (MAO tipo B.



Ambos tipos de MAO esta unida a la membrana exterior de la mitocondria; sobre todo en la terminal pre sináptica donde actúa sobre el neurotrasmisor que se ha recaptado, pero aun no ha sido realmacenado en la vesícula. Al inhibir la MAO se asocia con la elevación del estado de animo.



La serotonina solamente es metabolizada por MAOa, siendo el metabolito principal 5 – hidroiindolacético (5 – HIIA).

COMT es catecol – o – metil transferasa. Es una enzima soluble localizada en el citoplasma de las células post sinápticas, en las células glía y, posiblemente también extracelularmente. Esta enzima ayuda a la MAO en degradar a ciertos neurotrasmisores; esto se realiza, cuando el neurotrasmisor se metaboliza extracelularmente mediante la COMT, los metabolitos resultantes se reintroducen en la neurona pre sináptica y son metabolizados por la MAO.



1 De la dopamina va a ser metabolizada por MAOb + COMT siendo su metabolito principal ácido homovanílico (HVA).

2. De la noradrenalina y adrenalina va a ser metabolizado por MAOa, siendo su metabolito

ACHE es acetilcolinesterasa



La aceticolinesterasa va a actuar sobre la acetilcolina siendo sus metabolitos el ácido acetico y la colina. La colina resultante se reintroduce a la neurona pre sináptica, donde es reciclada para elaborar nuevas moléculas de acetilcolina. Los fármacos que se usan para tratar la enfermedad de Alzheimer actúan sobre la aceticolinesterasa.



La actividad de los péptidos finaliza por la acción de las enzimas peptidasas, que escinden los péptidos en residuos aminoácidos específicos.



Además de los mecanismos de regulación compartidos con otros neurotrasmisores, los péptidos neuroactivos están sujetos a mecanismos adicionales de regulación. El procesado diferencial del ácido ribonucleico (ARN) transcrito a partir del ácido desoxirribonucleico (ADN) puede producir ARN mensajeros (ARNm) diferentes. La mayoría de estos ARNm para el neurotransmisor péptidicos codifican en la realidad, péptidos mucho más largos llamados prehormonas que se separn en el citoplasma antes de empaquetarse como prohormonas en vesículas para ser tranportada, la prohormona en vesículas ser aun más escindida para obtener la forma del péptido que puede sufrir otras modificaciones post traducción.



III.<B> La difusión</B> suprime alguna fracción de todos los mensajeros químicos, que puede ser el determinante mediante la cual, el espacio sináptico elimina el neurotrasmisor.

Clasificación

Los tres grandes tipos de neurotrasmisor son:



1. <B>Aminas biógenas</B>. Están formadas por seis sustancias: dopamina noradrenalina adrenalina (a estas tres se les llama catecolaminas), acetilcolina, serotonina y la histamina. Son los neurotrasmisores más y mejor conocidos. Una caracteristica común a todas estos neurotrasmisores, es que todas ellas se sintetizan en el axón terminal. Las enzimas necesarias para su sintesis se sintetizan en el cuerpo celular, pero se trasladan al axón, de tal manera que la producción del neurotrasmisor ocurre en el mismo lugar que es liberado.



<B>I. Dopamina.</B>



Las vías dopaminérgicas.del SNC Se han descubierto varias, pero, son tres las más importantes:



1. Vías nigroestriatal, se proyecta desde los cuerpos celulares de la sustancia nigra hasta el núcleo estriado. El efecto secundario llamado “disquinesia tardía” producido por los antipsicóticos clásicos surgen cuando se bloquean los receptores D2 al final de la vía. En la enfermedad de Parkinson, los síntomas motores aparecen por la degradación de estas vías. Se ha hipotetizado que esta vía puede tener un papel importante en el control del animo y; por lo tanto, podría tener que ver con la “depresión”. Se ha descubierto que los receptores D2 del núcleo caudado suprimen la actividad de dicho núcleo de los ganglios básales. Las neuronas del núcleo caudado regulan los actos motores, controlando cuáles de los que se pretenden llevar a cabo finalmente se ejecutan. La ausencia de actividad del receptor D2 produce que el núcleo inhiba excesivamente la actividad motora, generando la “bradicinesia” propia del mal de Parkinson: En cambio, el exceso de actividad de dopamina en el núcleo caudado suprime el control y da lugar a actos motores extraños, como tics, los cuales, son un síntoma del “síndrome de la Tourette”.



2. Vía Mesolimbica – Mesocortical, se proyecta desde los cuerpos celulares en el área tegmental ventral (VTA), adyacente a la sustancia nigra a la mayoría de las áreas del cortex cerebral y del sistema limbico; para ser más especifico abarca de la zona dorsal al núcleo interpeduncular que envía sus axones en el paquete llamado haz medial telencéfalico (MFB, o en ingles medial forebrain bunble), hacia los centros limbicos telencéfalicos, a la corteza frontal, al tubérculo olfatorio, al núcleo acumbens y al núcleo central amigdalino. Sobre esta vía se ha hipotetizado que podria estar relacionada con la mediación de los efectos antipsicóticos de los fármacos, debido a sus proyecciones al neocórtex y al sistema limbico.



3. Vía tuberoinfundibular, se proyecta desde los núcleos periventricular anterior y arcuato del hipotálamo para descender sus fibras hasta el plexo capilar de la glándula hipofisis anterior. Aquí la dopamina actúa como un factor inhibidor de la liberación mediante la inhibición de la secreción de prolactina en la adenohipofisis. Las personas que toman antipsicóticos clásicos y sustancias derivadas del opio van a tener niveles elevados de la prolactina; debido, a que el bloqueo de los receptores de dopamina en esta vía; impidiendo que se de el efecto inhibidor de la dopamina.



Receptores de la dopamina. Existen cinco receptores D1, D2, D3, D4, y D5; divididos en dos clases. El primer grupo, esta formado por los receptores D1 y D5, que estimulan la formación de AMPc (adenosín – monofosfato cíclico; que es un segundo mensajero), mediante la activación de la proteína G estimuladora, Gs. El receptor D5 fue descubierto recientemente por ello se sabe menos sobre él que sobre D1. Una diferencia entre estos dos receptores es que D5 tiene mucha más afinidad por la dopamina que el D1. El segundo grupo de receptores de la dopamina, está compuesto por D2, D3 y D4. El D2 inhibe la formación de AMPc activando la proteína G inhibidora, Gi y existen datos que sugieren el funcionamiento similar de los receptores D3 y D4. Una diferencia entre estos receptores es su distribución. El D2 se destaca en el núcleo estriado (putamen y núcleo caudado), el D3 en el núcleo accumbens y el D4 en el córtex frontal. Los medicamentos antipsicóticos clásicos van a bloquear al receptor D2, provocando la disquinesia tardía. Se ha demostrado através de investigaciones que la densidad baja de los receptores D2 en el putamen produce niveles altos de desvinculación afectiva (propia de la esquizofrenia), mientras que los niveles bajos de la desvinculación emocional están en relación con la alta densidad de receptores D2.

Estos hallazgos empíricos concuerdan concuerdan con la observación clínica de los antagonistas de los receptores D2; es decir, los antipsicóticos típicos; los cuales, disminuyen los síntomas positivos de la esquizofrenia, como las alucinaciones y los delirios, pero pueden empeorar los síntomas negativos, como la ambivalencia y la catatonia. Con relación al receptor D4, se ha postulado que la actividad de la dopamina en el córtex pre frontal medial izquierdo; suprime las señales de angustia emocional.

La dopamina y las drogas. En el pasado se relacionó la potencia de los antipsicóticos clásicos con su afinidad por el receptor D2, puesto que el bloqueo de los receptores de dopamina se da en concreto con el receptor D2, la administración crónica de ellos, produce una regulación a la alta del número de receptores de dopamina. Esta regulación a la alta puede relacionarse con la aparición de la disquinesia tardía. El desarrollo de un nuevo tipo de antipsicótico muy eficaz ha llevado al replanteamiento de la hipótesis de la potencia antipsicótica en función de la afinidad por el receptor D2. Estos nuevos fármacos se denominan serotonina – dopamina, pues bloquean fundamentalmente los receptores de serotonina de tipo 2 (5-HT2) y, en menor medida los receptores D2. Este fármaco ataca a ambos tipos de síntomas positivos y negativos.



Las anfetaminas provocan la liberación de la dopamina y la cocaína bloquea la recaptación de dopamina. Por eso ambos fármacos aumentan la cantidad de dopamina presente en la sinapsis. La cocaína y la metanfetamina están entre los fármacos más adictivos. Su consumo crónico vacía los depósitos cerebrales de dopamina. Como anteriormente ya se menciono que la dopamina esta vinculado con el sistema de recompensa en el encéfalo, lo que puede explicar el alto grado de potencial de adicción de la cocaína. Mediante experimentos con ratones se descubrió que para que la cocaína tenga efectos bioquímicos y conductuales se necesita la presencia de la enzima que transporta la dopamina para su recaptación; también, se ha descubierto que los agonistas del receptor D2 aumentan la autoadministración de la cocaína, mientras que los agonistas del D1 disminuyen el deseo de la cocaína. La nicotina estímula la liberación de dopamina y glutamato; por consiguiente, los fumadores tienen menos riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson, Alzheimer y la colitis ulcerosa.



Dopamina y Psicopatología. La hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia se origina a raíz de que se vio que los fármacos antipsicóticos bloquean los receptores de la dopamina y la inducción de síntomas psicóticos por fármacos como las anfetaminas en dosis elevadas. La hipótesis de la dopamina sigue manteniéndose como hipótesis neurobioquímica fundamental para la esquizofrenia, aunque se ha abierto la posibilidad de un papel para la serotonina basado en el éxito terapéutico de los antagonistas de la serotonina – dopamina. Recientemente, se ha descubierto que pacientes esquizofrénicos tratados con antipsicóticos tienen niveles de HVA menores que personas normales. El problema fundamental de la hipótesis de la dopamina es que el bloqueo de los receptores de dopamina disminuye los síntomas psicóticos en prácticamente todos los trastornos psicóticos, por tal razón, se hipotetiza que existe una anomalía neuroquímica aún no identificada para la esquizofrenia. La dopamina parece estar relacionada con la fisiopatología de los trastornos del animo. La actividad dopaminérgica parece ser baja en la depresión y alta en la manía.

<B>II. Noradrenalina y adrenalina.</B>



Aunque la noradrenalina y la adrenalina se analicen en conjunto, la noradrenalina es el neurotrasmisor más importante y abundante en el SNC; la adrenalina suprarrenal es abundante que la noradrenalina en el plasma. La noradrenalina forma el sistema noradrenérgico y la adrenalina sería el sistema adrenérgico.



Vías noradrenérgicas y adrenérgicas. La concentración más importante de cuerpos celulares noradrenérgicos, se localiza en diferentes núcleos que van desde el bulbo raquídeo hasta el mesencéfalo, el principal de ellos es el locus coeruleus; esta localizado inmediatamente debajo del suelo del cuarto ventrículo en la parte ventrolateral del puente. Sus proyecciones alcanzan muchas áreas del córtex cerebral (especialmente el lóbulo frontal), al sistema límbico, al tálamo, hipotálamo y médula espinal. Estas conexiones las hace mediante el haz medial frontal. Otra estructura es el tegmento lateral del tronco cerebral que inerva varias estructuras de la zona basal del lóbulo frontal, hipotálamo, y el cuerpo amigdalino. En el sistema nervioso periférico actúa a nivel de las neuronas post ganglionares del sistema nervioso simpático. Se ha hipotetizado que algunas neuronas encefálicas utilizan la adrenalina como neurotrasmisor.



Receptores adrenérgicos y noradrenérgicos. Para ambos neurotrasmisores se utilizara indistintamente los receptores adrenérgicos. Existen dos amplios grupos de receptores llamados - adrenérgicos y - adrenérgicos. Dentro de los receptores - adrenérgicos existen tres tipos ( 1ª, 1b, 1c, 1d), 2 ( 2ª, 2b, 2c) y 3. Todos los receptores 1 están ligados al sistema de recambio del fosfoinositol, los receptores 2 inhiben la formación de AMPc. En los receptores existe solamente un grupo ( 1, 2, 3); ellos van a estimular la formación de AMPc. Se sabe hoy en día que los receptores 1 y 2 regulan la función de casi todos los órganos del cuerpo, generalmente con efectos antagónicos a los receptores - adrenérgicos. Los receptores 3 regulan el metabolismo energético. Se expresan en los adipocitos y su actuación por agonistas disminuye la cantidad de grasa corporal. Por consiguiente, son uno de las metas del desarrollo de fármacos contra la obesidad.

<B>III.Serotonina</B>



Vías serotonérgicas del SNC. La principal concentración de neuronas serotonérgicas se encuentra en la zona rostral de la protuberancia y en la porción caudal del mesencéfalo, especialmente en los núcleos mediano y dorsal del Rafé y en menor medida, en el locus coeruleus, el área postrema y el área interpeduncular. Estas neuronas proyectan a los ganglios basales, al sistema límbico y al córtex cerebral; a la cual, llega en escasa cantidad, se encuentra bien distribuida en todo el espesor.



Receptores serotonérgicos. Actualmente se conocen siete tipos de receptores 5-HT; los cuales, van del 5-HT1 al 5-HT7- con numerosos sub tipos, haciendo un total de 15.

Con tal diversidad en los subtipos de receptores se ha provocado que se haga un gran esfuerzo para estudiar la distribución de los subtipos de receptores de serotonina en los estados psicopatológicos y para diseñar fármacos específicos para cada subtipo, que pudiera producir un beneficio terapéutico en trastornos espécificos. Por ejemplo, la buspirona, un ansiolitico clínicamente eficaz, es un potente agonista del receptor 5 – HT1A. La clozapina, el antipsicótico prototipo del antagonismo de los neurotransmisores serotonina – dopamina, tiene una actividad significativamente importante como antagonista de los recptores 5 – HT2A, 5 – HT2B Y 5 – HT2C.



Este dato empírico, lleva a que se estudiar el papel de ese receptor de serotonina en la esquizofrenia y el desarrollo de antagonistas del 5 –HT2a,2b, 2c para su tratamiento. Los antagonistas del receptor 5 –HT3 también están en estudio como posibles compuestos antipsicóticos y ansiolíticos. La distribución de los receptores de 5 – HT es a veces, responsable de los efectos secundarios de los sertonérgicos, muchos de los cuales aumentan los niveles de serotonina inespecíficamente, y potencian la activación de los receptores indiscriminadamente.



Se ha hipotetizado que los receptores de serotonina que se encuentran ubicados en los ganglios basales pueden ser los responsables de la acatisia y de la agitación. Los receptores 5 – HT3 que se encuentran en el área postrema que a su vez se localiza en el tronco cerebral y/o los del hipotálamo que es el centro del vómito, pueden producir náuseas y vómitos. Los receptores de este neurotrasmisor, que se encuentran en el sistema límbico pueden causar un incremento inicial de la ansiedad. Los receptores de la serotonina, que se encuentren en los centros del sueño del tronco cerebral, pueden dar insomnio y somnolencia. Las vías de la médula espinal pueden ocasionar disfunción sexual. Los receptores del intestino; (donde se localiza el 90% de la serotonina corporal) pueden causar estreñimiento y diarrea y los receptores de los vasos sanguíneos cerebrales, dolor de cabeza. No es posible predecir que efectos adversos, si tiene lugar, aparecerán en un paciente determinado.

<B>IV. Acetilcolina</B>



Vías colinérgicas del SNC. Un grupo de neuronas colinérgicas de los núcleos basales de Meynert proyectan sobre el córtex cerebral y el sistema límbico. Otras neuronas colinérgicas en el sitema reticular proyectan hacia el córtex cerebral, el sistema límbico, el hipotálamo y el tálamo. El sistema nervioso periférico; tanto en su rama simpática como parasimpática funciona a ba

se de acetilcolina. Finalmente a nivel del sistema nervioso perferico, regula la sinapsis mio neuronal.

Receptores colinérgicos. Existen dos tipos de receptores, que son los muscarínicos; de los que se conocen cinco tipos y un receptor nicotínico.

La atropina y los fármacos anticolinérgicos antagonizan los receptores muscarínicos. El receptor nicotínico es un receptor del tipo ionotrópico, esta formado por 4 sub unidades (x, y, z). El número de receptores nicotínicos es variable en cada una de estas sub unidades, por lo cual existe una multitud de sub tipos nicotínicos según las configuraciones específicas de cada sub unidad.

Es necesario hacer referencia al equilibrio que debe existir entre la acetilcolina – dopamina en los ganglios basales, de lo contrario se desarrollaria la enfermedad de Parkinson y como efecto secundario de los antipsicóticos la discinesia tardía.



<B> V. Histamina</B>



Las neuronas que utilizan a la histamina como neurotrasmisor se encuentran en el hipotálamo y se proyectan al córtex cerebral, al sistema límbico y al tálamo.

Se conocen tres tipos de receptores histaminérgicos.

El bloqueo de los receptores H1 es el mecanismo de acción para los medicamentos antialérgicos y en parte es el mecanismo de los efectos que se ven en algunos fármacos psicotropicos, como la sedación, aumento de peso e hipotensión. (Kaplan y Sadock, 1999, pag 132)



2. Aminoácidos. Están formados por GABA, glicina, glutamato, asparpato. Los aminoácidos son las piezas básicas de las proteínas. Debido a su abundancia, se pensó durante mucho tiempo que no podían funcionar también como neurotrasmisor. Empero, el glutamato y el aspartato están presentes en el SNC en concentraciones desproporcionadamente altas y en los ultimos 10 años se ha aceptado ampliamente como neurotrasmisores. El GABA y el glutamato son los dos neurotrasmisores aminoácidos principales.



I. GABA. Es el principal neurotrasmisor inhibidor del SNC; por ello, se piensa que suprime la actividad comisial, la ansiedad y la manía, por ello, la investigación clínica del sistema GABAérgico se ha centrado en un posible rol en la fisiopatología de los trastornos de ansiedad y la epilepsia. Este neurotrasmisor se encuentra exclusivamente en el SNC y nunca sale. Las concentraciones más altas se encuentran en el mesencéfalo y en el diencéfalo. Las más bajas están en los hemisferios cerebrales, la protuberancia y la médula espinal. El GABA es el principal neurotrasmisor en las neuronas intrínsecas que funcionan como mediadores locales en los ciclos de inhibición por retroalimentación. Coexiste con los neurotrasmisores aminas biógenas, glicina y los neurotrasmisores peptídicos.

Los receptores y fármacos de GABA. Existen tres tipos de receptores GABA; cada uno tiene un modelo concreto de expresión en el SNC; los cuales son los siguientes: GABAa, b, c.

GABAa y GABAc actuan directamente en el canal de iones Cl controlado por el ligando que aumenta la polarización de la membrana. GABAa es la especie que predomina, consta de cinco subunidades en combinaciones variables

GABAb esta asociado a la proteína G.



II. Glicina. Tiene ua doble función como neurotrasmisor adjunto en la actividad del glutamato y como neurotrasmisor inhibidor independiente en sus propios receptores. El receptor de glicina comprende un canal de iones clorulo semejante en estructura y función al de los receptores nicotinicos o GABA. Al lugar de unión en el receptor NMDA del glutamato es el de aminoácido excitador y se denomina receptor de glicina no sensible a la estricnina. Se ha hipotetizado que el incremento de actividad del receptor NMDA, cuando se ocupa el lugar de unión de la glicina, podría ser una forma de tratamiento de la esquizofrenia.



Algunos ensayos clínicos basados en esta hipotesis, pero no todos han mostrado una reducción de los síntomas negativos de la esquizofrenia con glicina o sus analogos. Por el contrario, el receptor de glicina sensible a la estricnina es un receptor inhibidor; es el neurotrasmisor propio de la sinapsis axoaxonica; la cual, produce la llamada inhibición presináptica. La mayor cantidad de glicina se halla en la médula espinal. Las mutaciones del receptor de glicina causan una enfermedad neurológica rara, la hipercpiesia, que se caracteriza por una respuesta de alerta exagerada, apenas inhibida.



III. Glutamato es el neurotrasmisor principal en las células granulares del cerebro, el núcleo estriado, las células de la capa molecular del hipocampo y el córtex entorrinal, las células piramidales del córtex y las proyecciones talamocorticales y cortico piramidales del córtex y las proyecciones talamocorticales y corticoestriatales.

Existen varios tipos importantes de receptores de este neurotransmisor, y algunos de ellos además tienen por lo menos otros subtipo, en total existen 5 receptores del Glutamato, divididos en dos grupos: NMDA y no - NMDA.



Uno es de tipo NMDA llamado N – Metil – D-aspartato, es el mejor conocido y más complejo, pues puede desempeñar un papel esencial en el aprendizaje y la memoria; así mismo, con la psicopatología Los otros cuatro receptores son de tipo No – NMDA que se llama: el ácido propiónico .- amino –3 – hidroxi – 5 – metil- 4 – isoxazol (APAM); receptor Kainato con efectos despolarizados con el receptor NMDA; otros receptores es 1 – 2 amino 4 – fosfobutirato (AP4); todos ellos son receptores ionotrópicos y finalmente trans – 1 – aminociclopentano – 1 – 3 ácido dicarboxilico (ACPD); es un receptor de tipo metabotrópico, por lo tanto, esta ligado a la proteina G, con 7 dominios transmembrana, y tiene sus efectos mediante el sistema del segundo mensajero Fosfoinositol; siendo sus segundos mensajeros IP3/DAG (trifosfato de Inositol/ diacil glicerol).



Va a permitir el paso de los iones Na, K y Ca. Se abre sólo cuando se unen a él dos moléculas de glutamato y una glicina a la vez y el potencial de membrana superior a – 65 mv, lo que provoca el desprendimiento del ion magnesio, dejando entrar Na y Ca



La mayoría de las neuronas que tienen los dos tipos de receptores para el glutamato: NMDA y no – NMDA, la presencia del ion Mg en el canal activado por el receptor del tipo NMDA evita que el citado canal contribuya a la producción del PEPS desde el potencial de membrana fase de polarización.



Por eso, el inicio del PEPS desde la situación de la membrana en reposo depende mucho de la acción de los receptores no – NMDA. Empero, a medidada que aumenta la despolarización de la neurona, el ion Mg es expulsado de los canales activados por el receptor tipo NMDA, abriendose más canales y pasando más corriente por ellos.



Con respecto a la relación entre los fármacos y los receptores del neurotransmisor glutamato; algunos de estas drogas van a tener un efecto agonista o antagonista que a su vez activa o inhibe los receptores del glutamato. A los receptores NMDA les activa los aminoácidos análogos y los bloquea el fármaco ácido 2 – amino – 5 – fosforio valério (APV). También se inhibe por la fenciclidina o conocido como polvo de ángel, (PCP) y por el MK801. Los receptores no – NMDA se activan por los fármacos AMPA, Cainato y Quiscualato y los bloquea el CNQX. El receptor no – NMDA metabotrópico puede activarse con el ACPD.



El receptor NMDA y su canal tienen cinco propiedades excepcionales:



1. El receptor NMDA controla un canal catiónico de alta conductancia (50pS) que es permeable a los iones Ca, Na y K.



2. El ion Ca entra a través del canal activado por una cascada de segundos mensajeros dependientes del Ca. Existen grandes cambios bioquímicos importantes en la descarga neuronal que contribuyen a ciertas formas de modificación sináptica a largo plazo.



3. El canal sólo funciona en presencia de glicina



4. El canal es el único entre los canales activados por neurotransmisores, que se caracteriza porque se puede activar tanto por el glutamato como por voltaje. Durante el estado de reposo, el ion Mg va a taponear la entrada al canal, pero al despolarizarse la membrana debido a la presencia del glutamato, el ion Mg es expulsado del canal por rechazo electrostatico, permitiendo la entrada de los iones de Na y Ca. De tal modo, que estanto ambos presentes, el glutamato produce una corriente máxima y la célula se despolariza. Ambas drogas: el ángel y el MK801 se van a unir en la parte inferior del poro del citado canal.



5. Presenta la característica de que se abren y cierran muy lentamente en respuesta al neurotrasmisor. Esta característica contribuye a que se presente la fase tardía del PEPS, que esta mediada por NMDA, precedida de un único y pequeño potencial de acción pre sináptico. Empero, cuando la neurona presináptica descarga repetidos potenciales, los PEPSs se suman para despolarizar a 20mV o más la célula post sináptica, el receptor NMDA expulsa los iones de Mg y como resultado de ello, se produce una entrada de corriente mucho mayor. Lo más importante, es que la mayor parte de la corriente mediada por el receptor NMDA se debe en gran medida al ion Ca.

Los receptores no – NMDA activan un canal catiónico de relativamente baja conductancia (< 20pS) que es permeable a los iones Na y K y no al Ca. En situación de reposo el ion Mg también bloquea los canales.



Los estados psicopatológicos asociados a este neurotrasmisor son:



1. Excitoxidad cuando hay una cantidad excesiva de glutamato que se traduce en una estimulación excesiva de los receptores del glutamato lleva a la concentración intraneuronal de Ca y óxido nítrico (NO) de forma prolongada y excesiva; en estas condiciones, las concentraciones elevadas del ion Ca a nivel intracelular pueden activar a muchas enzimas, especialmente las proteasas, que es dependiente del ion Ca que genera radicales libres tóxicos que destruyen la integridad neuronal y por consiguiente, se genera su muerte.



Aunque la excitotoxidad del glutamato fundamentalmente es debida al paso excesivo del ion Ca a través de canales activados por receptores NMDA, también puede ser debida a los receptores no – NMDA. La toxicidad del glutamato puede contribuir al daño celular en el shock, o en el caso de muerte celular por persistentes convulsiones en el status epiléptico, y en enfermedades degenerativas, tales como la Corea de Huntington. Los fármacos que bloquean selectivamente el receptor NMDA pueden proteger de los efectos tóxicos del glutamato y actualmente están en estudio.



2. Esquizofrenia se ha podido observar que los síntomas psicóticos los causara una disminución de la actividad del receptor NMDA.



3. Peptidos.



El enlace químico entre el grupo ácido carboxílico y el grupo amino del aminoácido adyacente en una proteína se denomina enlace péptidos a las cadenas cortas de aminoácidos; aunque en un sentido estricto son proteínas cortas. Este tipo de neurotrasmisores se sintetizan en el cuerpo de la neurona, donde reside la información genética necesaria para su síntesis. Suelen sintetizarse en primer lugar en forma más largas, llamadas prehormonas. Primero se dividen las prehormonas para formar prohormonas; éstas vuelven a dividirse y originan las hormonas finales. Este tipo de neurotrasmisores pueden tener mayor tiempo de acción que los otros tipos de neurotrasmisores (aminas biógenas y los aminoácidos);por lo tanto, desempeñan una función de regulación en la sinapsis.



Estos péptidos producen inhibición, o excitación, o ambas, cuando se aplican en las neuronas diana apropiada. Algunos de estos péptidos se han identificado previamente como hormonas, con lugares diana situados fuera del éncefalo (por ejemplo, la angiotensina y la gastrina) o como productos de secreción neuroendocrina (por ejemplo oxitocina, vasopresina, somatostatina, hormona luteinizante y la hormona liberadora de la tirotropina). Estos péptidos, además de actuar como hormonas en algunos tejidos, también actuan como neurotrasmisores cuando se liberan cerca del lugar donde ejercen su acción. (Kandel, y otros, 1997, pag 322).



La importancia de los péptidos es que algunos de ellos se han implicado en la modulación de la sensibilidad y en las emociones; siendo ejemplo de ello, es que la sustancia P y las encefalinas se localizan preferentemente en lugares en los que muchas de las regiones cerebrales están implicadas en la percepción del dolor; la hormona estimulante del melanocito, la hormona adenocorticotropina y la - endorfina van a regular respuestas complejas ante el estrés.



Los péptidos son enormemente diversos; aunque, participan de una biología celular común. Una sorprendente característica general, es que los péptidos se agrupan en familias, las principales son:

Los péptidos son enormemente diversos; aunque, participan de una biología celular común. Una sorprendente característica general, es que los péptidos se agrupan en familias, las principales son:

La importancia de los péptidos es que algunos de ellos se han implicado en la modulación de la sensibilidad y en las emociones, siendo ejemplo de ello, es que algunos péptidos (sustancia P y las encefalinas) se localizan preferentemente en lugares en los que muchas de las regiones cerebrales estan implicadas en la percepción del dolor; otros regulan respuestas complejas al estrés (la hormona estimulante del melanocito la adenocorticotropina y la - endorfina)



Los péptidos neuroactivos, los transmisores de pequeño tamaño molecular (por ejemplo la acetilcolina, noradrenalina, etc) y otras moléculas neuroactivas pueden coexistir en la misma neurona. En las neuronas adultas la combinación habitual es de un transmisor de pequeño tamaño molecular y uno o más péptidos derivados de una clase de poliproteínas. Por ejemplo, la acetilcolina y el péptido vasoactivo intestinal (VIP), pueden liberarse juntos por una neurona presináptica y actuar sinérgicamente en las mismas células diana. Otro ejemplo es el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que se localiza en algunas motoneuronas de la médula espinal junto con la acetilcolina.



La acetilcolina produce el potencial en placa terminal +110 mV y el CGRP activa la adenil ciclasa, incrementando el AMPc y la fosforilación de la proteína dependiente del AMPc en los músculos. El aumento de la fosforilación proteica conduce a un incremento de la fuerza contráctil. Por eso, se libera a la vez en la unión mioneuronal un transmisor de pequeño tamaño molecular (ACH) y un péptido (CGRP) por la misma neurona pre sináptica. Otro ejemplo, es la coliberación del glutamato el cual es excitatorio y el péptido opiode inhibitorio, como quiera que las células post sinápticas cercanas tienen receptores químicos, este es un ejemplo de cotransmisión.



1. Opioides endógenos. Hasta 1999 se conocen tres clases de opioides endógenos: encefalina. Endorfina y dinorfinas. Resulta difícil distinguir los efectos de potenciación de la neurotransmisión glutamatérgica o adrenérgica de la verdadera función neurotransmisora de los opioides.



Las neuronas que contienen opioides endógenos se encuentran en varias regiones cerebrales, como el hipotálamo medial, el diencéfalo, la protuberancia, el hipocampo (donde el aprendizaje asociativo puede contribuir a la adicción), el cerebro medio y sus proyecciones locales y también las de mayor extensión.



Los opioides endógenos actúan en tres receptores principales x, y, z. Se cree que están relacionados con el estrés, el dolor y el ánimo. Recientemente se ha descubierto que las endomorfinas que rivalizan en potencia con la propia morfina. Oscilan en tamaño desde 31 aminoácidos de la - endorfina hasta los tetrapéptidos de las endorfinas. Las encefalinas se unen con fuerza a los receptores y con menos afinidad a las . Las dinorfinas se unen con fuerza a receptores y . Las - endorfinas se unen con una afinidad discreta a los receptores y .



Ninguna de ellas se une con tanta fuerza como la propia morfina ni provocar respuestas analgésicas tan fuertes como la planta alcaloide; lo cual, llevo a pensar si realmente representan a los auténticos opioides endógenos. Las endomorfinas 1 y 2, por el contrario, igualan la afinidad de la morfina por los receptores y también su actividad analgesica en animales. Se hipotetiza que los ligandos endógenos con alta afinidad por los receptores y , están por descubrirse.

2. Sustancia P. Es el neurotransmisor más importante en las neuronas sensoriales aferentes y en la vía estriatonigral. Están muy relacionadas con la mediación de la percepción del dolor. Se ha hipotetizado que diversas anomalías que afectan a la sustancia P pueden tener relación con la enfermedad de Huntington, la demencia del tipo Alzheirmer y los trastornos del ánimo.



3. Neurotensina. Se ha sugerido sobre la posible relación de dicho neurotransmisor con la fisiopatología de la esquizofrenia, principalmente debido a su coexistencia con la dopamina en algunas terminales axonicasalgunos estudios, entre ellos los de Bloom y otros, 1995 y Cooper, y otros, 1996; han sugerido que los neuropéptidos o bien los fármacos relacionados con la neurotensina tienen efectos beneficos para algunos síntomas psicóticos.





4. Colecistocina o CCK. Se ha hipotetizado que la CCK esta relacionada con la fisiopatología de la esquizofrenia, fundamentalmente debido a su coexistencia con la dopamina en algunas terminales axonicas. Por otro lado, se ha especulado sobre la relación entre CCK y la fisiopatología de los trastornos de la alimentación (anorexia nerviosa, bulimia nerviosa) y los trastornos del movimiento. La CCK provoca ansiedad y desencadena crisis de angustia en quienes padecen del trastorno por crisis de ansiedad; debido, a ello se comenzó a estudiar la posible capacidad ansiolítica de los antagonistas de la CCK.



5. Somatostatina o factor inhibidor de la hormona del crecimiento. Se ha descubierto, mediante estudios post – mortem la relación entre la somatostatina con la enfermedads de Huntington y con la demencia de tipo Alzheimer.



6. Vasopresina y oxitocina. Se ha hipotetizado que estos dos péptidos relacionados entre sí están implicados en la regulación del animo.



7. Neuropéptido Y. Se ha comprobado que este péptido estimula el apetito y por lo mismo, se esta estudiando el desarrolllo de un fármaco antagonico del receptor del neuropéptido Y.



La regulación del comportamiento por péptidos.



1. Memorización. La vasopresina y algunos derivados de la ACTH facilitan la fijación de ciertas respuestas de comportamiento sencillo, particularmente respuestas condicionadas. Wied y otros, 1973, demostraron que, en las ratas, un aprendizaje como el de la huida preventiva en respuesta a una señal sonora o visual, previa a un estímulo aversivo como un choque electrico, quedando retenida mucho más tiempo mediante la admistración de esos péptidos.



2. La sed. La angiotensina, péptido que esta presente en todo el animal, y conocido por producir la contracción de los vasos sanguineos – lo que tiene por efecto el incremento en la presión arterial -, se ha detectado recientemente en el hipotálamo, así como en otras estructuras del encéfalo. Este péptido provoca la sed y activa la producción de la hormona antidiurética, la vasopresina. De lo que resulta que un mismo péptido puede actuar simultáneamente, por dos mecanismos diferentes, sobre la economía hídrica del animal: uno que favorese la incorporación del agua y otro que limita su expulsión.





3. La morbilidad intestinal. La neurotensina fue aislada en primer lugar en el hipotálamo y luego en otras regiones del encéfalo y en el intestino delgado al nivel de las vellosidades; actúa sobre la mobilidad del intestino delgado, sobre la contractilidad de los vasos sanguíneos y sobre el metabolismo de la glucosa.



4. El hambre y el metabolismo. Se ha hipotetizado que hay péptidos, entre los que se encuentra la bombesina segregado por el hipotálamo, que actúa sobre los sistemas nervioso endocrinológico y termorregulador para reducir el metabolismo y luchar contra la hipotermia de los animales que hibernan. Es probable que unas moléculas análogas intervengan en los que hacen y en el hombre para mantener la temperatura corporal y equilibrar el metabolismo, regulando la utilización de las sustancias nutritivas.





5. El comportamiento sexual. La hormona luteinizante y la hormona que libera a la folículo estimulante van a provocar la expulsión, no sólo de la lutenia, sino también de otras hormonas hipofisiarias gonádicas, rigiendo así la biología de la reproducción y el comportamiento sexual en ambos sexos; la secreción esta bajo recontrol de las hormonas gonádicas; en la mujer se encuentra ritmada por el ciclo ovárico, por lo que el deseo sexual es mayor en el momento de la ovulación.

6. El comportamiento emocional.



En situaciones de aflicción o tensión va a ocurrir la secreción exacerbada de tres hormonas: la ACTH, la prolactina y la hormona del crecimiento; así como de dos hormonas de glándulas endocrinas objetivo: testosterona y el cortico, explica la somatización de las agresiones psíquicas, en tales casos, aumenta la actividad neuronal catecolaminérgicas. En los primates la concentración de prolactina es mayor que en los animales situados en la parte inferior de la jerarquia; la hiperprolactenia de los sometidos puede bastar para inhibir su reproducción, y por ende, eliminarlos por un mecanismo de selección natural. La hiperprolactinemia de la anorexia nerviosa determina la amenorrea generalmente asociada a ella.



Las hormonas



Scharrer, E y Scharrer, B, desarrollaron el concepto de neurosecrección, la idea de que ciertas neuronas funcionan como transductores neuroendocrinos, capaces de transformar directamente la información neuronal eléctrica en información hormonal. En el sistema adenohipofisis, la secreción (un factor liberador o regulador) es transportada hasta las terminales en la eminencia media (y, en ciertas especies, en el tallo de la hipófisis). La actividad de estas neuronas origina la secreción de factores liberadores de hormonas en la circulación del sistema porta – hipofisiaria, y estos factores a su vez activan o inhiben la liberación de hormonas por parte del lóbulo anterior de la hipofisis o adenohipofisis. Por otro lado, también es valido para la neurohipofisis.



Las neurohormonas, se caracterizan porque son liberadas en el torrente sanguíneo en mayor medida que en el espacio extraneuronal del SNC. Una vez en la sangre, pueden difundir el espacio extraneuronal y ejercer sus efectos sobre las neuronas. Las hormonas hipofisiarias y las hormonas segregadas por las demás glándulas endocrinas son liberadas en el torrente sanguíneo y una vez en la sangre, pueden difundir el espacio extraneuronal y ejercer sus efectos sobre las neuronas.



Se llama neurocrinia al fenómeno de excreción de productos elaborados por los órganos glandulares o secretores como la hipófisis, la epífisis y el epéndimo, hacia el interior del SNC. Este término de neurocrina se opone al de hemocrinia, que corresponde al modo de excreción habitual que tienen las glándulas endocrinas, vertiendo sus productos directamente en la sangre. ( Delmas, 1981, página 201).



Se pensaba hace algunos años que la neurocrina era un fenómeno frecuente; sin embargo, hoy en día parece demostrado que muchos de tales fenómeno corresponden en realidad a la neurosecreción. A este respecto, en verdad, sólo existen como tales manifestaciones excretoras en el SNC las que verifica la hipófisis glandular. Como ya hemos dicho, la epífisis, el epéndimo, pueden enviar a distancia sus productos, por ejemplo, hacia la habénula e incluso hasta el núcleo amigdalineo. A la neurocrinia, en fin, podemos considerarla como un fenómeno que, a la inversa de la neurosecreción, parte de los órganos glandulares y se dirige hacia el SNC. (Delmas, 1981, página 201).



Existe 3 grupos de receptores hormonales: los receptores nucleares, receptores de superficie convencionales y finalmente hay otros que tienen ambos tipos de receptores. Para describir este tipo de receptores se toma como ejemplo: el receptor nuclear de los esteroides. Las hormonas esteroides se producen en los ovarios (estrógenos y progesterona), los testículos (andrógenos) y corteza suprarrenal (glucocorticoides).



Después de su secreción, las hormonas esteroides se unen a las proteínas ligadoras de esteroides del torrente sanguíneo, desde donde pueden difundir al citoplasma de las células, entre las que se incluye a las neuronas. Una vez dentro de las neuronas, las hormonas esteroides pueden unirse a receptores proteicos específicos para cada tipo de célula. Por ello, aunque las hormonas esteroideas pueden difundir dentro de cualquier célula, sólo responderán aquellas células que tengan los receptores apropiados. Una vez ligada a su receptor el complejo receptor – esteroide pueden difundir a través de la membrana nuclear. Ya dentro del núcleo, el esteroide interacciona con el ADN y regula la síntesis de ARN.

Las hormonas hipofisiarias:



1 Hipofisis anterior o adenohipofisis. En el sentido estricto de la palabra la glándula maestra, también se encuentra controlada por el hipotálamo (en especifico la Eminencia media, la parte ventral del hipotálamo y la zona premamilar), mediante un sistema de vasos sanguíneos, los cuales, forman un sistema cerrado y recibe el nombre de sistema porta hipofisiario. Dichas zonas del hipotálamo están muy próximas a los capilares del sistema vascular porta hipotálamo – hipofisiario. El mecanismo que regula el funcionamiento de la adenohipofisis es el siguiente:



el hipotálamo se entera de las variaciones de hormonas que hay en sangre y esto a su vez activa a los núcleos previamente mencionados; los cuales, liberan a las neurohormonas que a su vez estimulan o inhiben a la hipofisis anterior para que a su vez segregue las hormonas hipofisiarias, cuya misión es activar o inhibir a las demás glándulas endocrinas.



Las neurohormonas según Ey, 1978, página 127 son:



Las neurohormonas guardan relación con las hormonas segregadas por la hipofisis anterior o adenohipofisis.



1 Factor liberador de tirotropina (TRF), que produce liberación de tirotropina u hormona estimulante del tiroides, de la hormona folículo estimulante y la prolactina.



2 Factor liberador de corticotropina (CRF), que produce liberación de corticotropina u hormona adenocorticotrópica (ACTH).



3 Factor liberador de hormona del crecimiento (GRF), que produce liberación de la hormona del mismo nombre.



4 Factor liberador de la hormona luteinizante (LRF), que produce la liberación de la hormona luteinizante.



5 Factor liberador de la hormona estimulante de los folículos (FRF), que produce la liberación de dicha hormona.

Para McCary, 1999 no existen LRF y el FRF, sino que existe solamente una hormona liberadora de la gonadotropina (HLGn) y actúa liberando a la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante de los folículos (FSH)



6 Factor liberador de la prolactina (PRF), su existencia es discutida debido a que se utiliza la TRF como factor provocador de la secreción de prolactina



7 Factor inhibidor de la prolactina (PIF), que produce inhibición de la secreción de la prolactina.



8 Factor inhibidor de liberación de la hormona del crecimiento (SRIF), factor purificado y sintetizado recientemente, inhibe la secreción de la hormona del crecimiento. Además disminuye la secreción de la hormona estimulante y la tirotropina. Cuando actúa a nivel del páncreas endocrino, pues bloque la secreción de la insulina y de glucagon, así como la de gastrina.



9 Factor inhibidor de la hormona melanocyte (MIF), su existencia es más que probable y es el causante del vitiligo.



El control de la secreción de las neurohormonas.



En total existen tres sistemas neuronales, cuyo funcionamiento está regulado por la noradrenalina, la dopamina y la serotonina. (según Ey, 1978, página 127)

Hasta el momento se sabe sobre las neurohormonas que:



La TRH: es estimulada por la noradrenalina y la dopamina; así, la administración de L – dopa provoca un aumento de la síntesis de TRH. Por el contrario, la cloropromacina y la reserpina disminuyen la síntesis de TRH.



La STH y la ACTH: son frenadas por la administración de sulpiride y de ciproheptadieno. Ello quizá sea debido a la inhibición de los sistemas serotoniérgicos que controlan la síntesis de CRF y de GRF.



La prolactina: es estimulada cuando se bloquea (por los neurolépticos) el factor inhibidor que depende del sistema dopaminérgico. Por el contrario, es frenada por la L – dopa.





El punto de impacto del feed – back. Un cierto número de impactos son hipotalámicos y, por ejemplo, está claro que el retrocontrol de las hormonas sexuales (17 – beta estradiol) se realiza a nivel de los centros hipotalámicos que segregan LRH. Igual sucede con los esteroides suprarrenales (cortisol) que controlan al LRF. Concomitantemente estos feed –backs largos existen probablemente otros cortos: la LH podría así inhibir la secreción de LRH.



Otro punto de impacto del feed – back s