Los antidepresivos forman parte del arsenal terapéutico frente al dolor desde hace 40 años. Sin embargo, en todas las publicaciones se hace referencia al insuficiente conocimiento sobre los mecanismos de acción implicados en su eficacia terapéutica. Esto se debe a dos factores fundamentales: de un lado, el dolor crónico es una situación clínica compleja, muy rica en matices personales y vivenciales, que hace difícil su clasificación y tipificación; por otro lado, muchos de los fármacos antidepresivos empleados con regularidad no tienen un lugar de acción único sino que actúan a varios niveles sobre la sopa de neurotransmisores implicados en el dolor. Intentaremos aclarar la estructura y función de estos fármacos así como su papel en el tratamiento actual del dolor crónico.
Los antidepresivos clásicos se dividen en dos grandes grupos: antidepresivos tricíclicos (ADT) e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Aunque con ambos grupos se pretende una mayor disponibilidad de neurotransmisores en la hendidura sináptica, su forma de conseguirlo varía. Los ADT impiden la recaptación presináptica de aminas (normalmente se recapta hasta el 95% de las aminas producidas), mientras los IMAO, por el contrario, impiden la degradación de las aminas restantes (sólo el 5%, lo puede explicar su menor eficacia).
Antidepresivos tricíclicos: Su nombre proviene de la estructura química de estos compuestos, constituida por tres anillos. La acción de estos fármacos consiste en la inhibición de la recaptación de monoaminas, fundamentalmente noradrenalina (NA) y 5-hidroxitriptamina o serotonina (5-HT), a nivel de las terminaciones sinápticas. Para ello, tiene lugar una unión especifica del fármaco a nivel de membrana presináptica, que bloquea el mecanismo de transporte la amina. Cada fármaco posee su propia afinidad por los transportadores de unas u otras aminas, siendo los fármacos más modernos más selectivos para la 5-HT. De esta forma, aumenta la tasa de aminas en la hendidura sináptica, manteniéndose su acción sobre los receptores específicos, tanto pre como postsinápticos.
Estos efectos son constatables inmediatamente después de la administración de los fármacos, aunque la acción clínica antidepresiva no se manifiesta hasta, al menos, 10 ó 15 días después de tratamiento continuado, lo que se explicaría por una acción a largo plazo derivada de los cambios adaptativos producidos por el tratamiento en el sistema aminérgico. Esta acción viene mediada por la reducción de la densidad de receptores adrenérgicos y serotoninérgicos y de la sensibilidad de receptores noradrenérgicos, lo que establece un nuevo equilibrio en la regulación de los estímulos nerviosos derivados del uso de estas sustancias.
Por último, hay que mencionar que los ADT antagonizan varios tipos de receptores postsinápticos (muscarínicos, adrenérgicos, histaminérgicos, etc.) que, más que contribuir a su acción general, dan lugar a un incremento de los efectos indeseables.
En relación a la acción analgésica de los ADT, hay que señalar una serie de hechos demostrados:
· La acción analgésica es independiente de la antidepresiva; de hecho, se manifiesta de manera más precoz.
· Existen cuadros dolorosos refractarios a este tratamiento.
· Las dosis necesarias para obtener resultados terapéuticos son más bajas en cuadros de dolor que en cuadros depresivos.
Todo esto, sin menoscabo del valor coadyuvante que el tratamiento de una depresión asociada a un cuadro de dolor produce en el éxito terapéutico del cuadro doloroso.
En cualquier caso, solo determinados síndromes dolorosos responden de manera eficaz a los ADT; casi todos cuadros crónicos y de características neuropáticas, esto es, cuadros caracterizados por la alteración en los mecanismos normales de transmisión y modulación del dolor, en los que podrían estar implicados como diana los sistemas opioides endógenos. Esta acción tendría su proyección anatómica a nivel de las neuronas serotoninérgicas en el bulbo raquídeo y el asta posterior de la médula. Por otra parte, y de forma independiente, aunque íntimamente relacionado, el sistema noradrenérgico es capaz de modular estos mecanismos de transmisión.
Los ADT aumentan a corto plazo los niveles de monoaminas y a largo plazo regulan la actividad de los receptores NA y 5-HT y controlan la información nociceptiva. Los ADT más eficaces como analgésicos son aquellos menos selectivos, si bien, determinados cuadros responden de forma más intensa a aquellos antidepresivos implicados en el control selectivo de una u otra monoamina. Un ultimo mecanismo implicado es el de disminuir la frecuencia de descarga de focos endogénos o la sensibilidad de receptores en terminaciones nerviosas lesionadas.
Sin embargo, la acción analgésica no es la única, ya que también interactúan sobre receptores colinérgicos muscarínicos, produciendo un bloqueo parasimpático, y sobre los receptores adrenérgicos alfa 1, produciendo hipotensión ortostática y sedación. Otros efectos indeseables de estos agentes son palpitaciones, sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, desorientación, alucinaciones, temblor fino, etc., y un cierto grado de acostumbramiento que puede generar abstinencia. Todos estos efectos son menores en los fármacos más modernos, si bien su efecto analgésico está menos contrastado.
Por todo lo comentado, la amitriptilina sigue siendo el fármaco más ampliamente empleado en tratamiento del dolor, a lo que también contribuye su perfil farmacocinético: excelente absorción oral, aunque sufre un importante fenómeno de primer paso hepático, elevada unión a proteínas plasmáticas (85-90%), vida media de eliminación de unas 20 horas, y alta liposolubilidad, lo que le permite atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica.
Inhibidores de la Monoaminooxidasa: Su uso clínico es mucho menos importante, siendo la experiencia mayor con aquellos agentes no selectivos, que inhiben tanto la MAO-A como la MAO-B. El efecto bioquímico que produce la administración de IMAOs consiste en incrementar los niveles de NA, 5-HT, y dopamina casi de inmediato, si bien el efecto se amortigua a lo largo de los días siguientes. No obstante, y al igual que ocurre con los ADT, estos fármacos ocasionan un efecto a largo plazo sobre el número y la densidad de receptores adrenérgicos beta y alfa, y de los receptores 5-HT, lo que nos permite recurrir a una justificación semejante de estos efectos a la ya referida para los ADT.
Los IMAO se caracterizan también por una notable absorción oral y fenómeno de primer paso hepático, si bien este mecanismo puede ser saturable, por lo que habría que aumentar la dosis para incrementar el efecto clínico. Los principales efectos indeseables de los IMAO son, básicamente, la hipotensión ortostática, ciertos efectos anticolinérgicos moderados y, por supuesto, la reacción tiramínica derivada de la ingestión simultánea del fármaco con esta sustancia o con el empleo de simpaticomiméticos, lo que puede desencadenar un cuadro de hipertensión arterial severa. Además, los IMAO suelen inhibir otros sistemas enzimáticos, aumentando la vida media de eliminación de opioides, anestésicos locales o de los propios ADT, siendo necesario vigilar las dosis y controlar efectos solapados.
Los cuadros dolorosos en los que se emplean con más asiduidad los IMAO son las neuropatías periféricas o centrales, de origen metabólico, tóxico o mecánico. Los síndromes de dolor regional complejo y los dolores de miembro fantasma también son susceptibles de recibir este tipo de tratamientos como de primera elección. Destacar los dolores centrales por desaferentación, aracnoiditis lesiva postquirúrgica en lumbalgias crónicas y, más recientemente, el dolor oncológico .
La dosificación del fármaco antidepresivo en los cuadros dolorosos debe ser cuidadosa, buscando la mínima dosis eficaz, por lo que hay que comenzar siempre con dosis bajas, para luego ir incrementándola progresivamente hasta alcanzar valores máximos (por ejemplo 25 mg de amitriptilina / noche, aumentando progresivamente hasta los 75-100 mg / noche, pudiendo incluso incrementarla aún más, aunque si no ha habido ningún efecto analgésico a estas dosis difícilmente se alcanzará con dosis más elevadas). Si no se obtiene resultado con estas pautas, sería necesario asociar otro fármaco o cambiar de antidepresivo.
Ayuso M, García MA. Antidepresivos. En: Fármacos en el tratamiento del dolor. Vidal A. Janssen-Cilag. Madrid, 2000.
Barutell C. Medicación coadyuvante. En Dolor y utilización clínica de analgésicos. MCR, Barcelona, 1996.
Flórez J, Reig E. Fármacos coadyuvantes I. Psicofármacos. En: Terapéutica farmacológica del dolor. Eunsa. Pamplona, 1993.
Landaluze Z, Serra R. Psicofármacos. En: Actualizaciones en el tratamiento del dolor. Aliaga L, Barutell C. MCR. Barcelona, 1995.
Magni G. The use of antidepressant in the treatment of chronic pain. A review of the current evidence. Drugs 42: 730-748, 1991.
Micó JA, Noval J, Casas A, Chover J, Gibert-Rahola J. Efecto diferencial de los antidepresivos tricíclicos y atípicos sobre la nocicepción y la analgesia inducida por morfina Rev Soc Esp Dolor 1: 33-39, 1994.
Onghena P, Van Houdenhove B. Antidepressant-induced analgesia in chronic non-malignant pain: a metaanalysis of 39 placebo-controlled studes. Pain 49: 205-219, 1993.
Paoli G, Darcourt G, Cossa P. Note preliminaire sur laction de limipramine dans les états douleroux. Rev Neurologique 102: 503-504, 1960.
