Resumen:
Las fluctuaciones del estado de ánimo sutiles son experiencias emocionales normales, mientras que los cambios de humor drásticos pueden ser una manifestación de Trastorno BiPolar (TBP). A pesar de su importancia para el comportamiento normal y patológico, los mecanismos subyacentes a la inestabilidad endógena del ánimo son en gran parte desconocidos. Durante la embriogénesis, el factor de transcripción Otx2 organiza las redes genéticas que dirigen la especificación de neuronas dopaminérgicas (DA) y serotoninérgicas (5-HT). Aquí se fenotiparon conductualmente ratones mutantes con sobreexpresión Otx2 en el rombencéfalo, lo que resultó en un aumento del número de neuronas DA y una disminución del número de neuronas 5-HT, tanto en animales en desarrollo como en maduros. Durante el curso de un mes los animales de control mostraron una actividad locomotriz estable en sus jaulas de origen, mientras que los mutantes mostraron largos períodos de actividad elevada o disminuida con respecto a su promedio individual. Paradigmas conductuales adicionales, para probar conductas relacionadas con manía y depresión, mostraron cómo los mutantes incrementaron sus fluctuaciones intraindividuales en la actividad locomotriz, la habituación, los parámetros conductuales de toma riesgos, la interacción social y las conductas similares a las hedónicas. La olanzapina, el litio y la carbamazepina mejoraron las alteraciones de comportamiento de los mutantes, así como la combinación del receptor agonista de serotonina, quipazina, y el receptor agonista específico del 5-HT2C, CP-809101. Sometiendo a prueba la relevancia de las redes genéticas que especifican las neuronas monoaminérgicas del TLP en seres humanos, se aplicó una herramienta de análisis enriquecido basada en intervalos para estudios de asociación con genoma completo. Se observó que los genes que especifican las neuronas DA y 5-HT presentaban un nivel significativo de asociación acumulada para el TBP pero no para la esquizofrenia o el trastorno depresivo mayor. Los resultados de nuestro estudio de traslación sugieren que el desarrollo aberrante de neuronas monoaminérgicas conduce a fluctuaciones del estado de ánimo y puede estar asociado al TBP.
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