La depresión de la enfermedad de Alzheimer M. Baquero Toledo Psiquiatras. Correspondencia: Servicio de Neurología del Hospital Universitari La Fe Avenida Campanar, 21 46009 València. mbaquero@comv.es .	ARTÍCULO DE REVISIÓN   Introducción. Desarrollo del tema Datos de exploraciones complementarias Discusión y conclusiones Referencias bibliográficas.

---

Introducción

Planteamiento del problema

Viene siendo clásico remarcar la importancia de la enfermedad de Alzheimer (EA) con la estadística epidemiológica, por la que se calcula en un 6-10% la prevalencia de demencia en mayores de 65 años. Esta cifra se puede matizar tanto a la baja como al alza; por un lado, bajaría la tasa si se considera que un tercio de casos de demencia pueden ser debidos a entidades distintas a la EA, y por otro, aumentaría si se pudieran incluir en los estudios los casos más leves. La prevalencia de depresión se sitúa en cifras ligeramente menores en el mismo grupo de edad, manteniendo el mismo orden de magnitud. Por ello, resulta sencillo apoyarse en los datos epidemiológicos para introducir la importancia del tema que nos proponemos desarrollar. Pero además, la relación entre depresión y EA es un tema de gran interés por varias razones. La relación es muy complicada, lo que en parte motiva este análisis y en parte lo limita irreversiblemente por cuestiones conceptuales y metodológicas (1-3), que intentaremos exponer en esta revisión con la que pretendemos alumbrar un tanto este complejo asunto, si bien nos centraremos fundamentalmente en los síntomas depresivos propios de la enfermedad de Alzheimer.

Concepto de demencia y enfermedad de Alzheimer

El DSM-IV define la demencia como el desarrollo de déficits cognitivos múltiples, incluyendo afectación de la memoria y al menos uno entre afasia, apraxia, agnosia y disfunción ejecutiva, que sea suficiente severo para causar afectación en la ocupaciones cotidianas sociales o laborales, y que suponga una disminución sobre un nivel previo mejor (4).

La enfermedad de Alzheimer es definida por el NINCDS-ARDRA como la presencia de demencia, con déficits en más de dos áreas cognitivas (memoria, lenguaje, praxias, gnosias, planificación), con empeoramiento progresivo, inicio entre 40 y 90 años, y en ausencia de enfermedades sistémicas que pudieran ser la causa. Ofrece una serie de hallazgos que apoyan el diagnóstico, pero que no son necesarios : la afasia, apraxia, agnosia o disfunción visuospacial progresivas, la afectación de las actividades de la vida diaria con cambios de comportamiento, la historia familiar positiva y que en los exámenes complementarios se obtengan cambios inespecíficos o incluso que resulten normales. También se menciona la existencia de posibles periodos de estabilidad clínica (plateaus), la presencia de síntomas psiquiátricos (la depresión entre ellos, con el insomnio, delusiones, alucinaciones, cambios de conducta, del sueño) y vegetativos (pérdida de peso), y la presencia de anomalías plenamente neurológicas en fases avanzadas (mioclonía, parkinsonismo, hipertonía, alteración de la marcha, crisis convulsivas) ; incluso que la TAC sea normal para la edad. En cambio, certifica que son muy atípicas la presentación súbita, y con crisis o trastornos de la marcha al principio y los signos focales precoces. Ofrece la posibilidad de etiquetar como posibles aquellos casos con atipicidades como las descritas o con algún otro trastorno que pudiera ser la causa pero que se piensa que no lo es (5).

Los criterios diagnósticos, tal como se describen, parecen muy homogéneos, con diversos grados de detalle y matices que parecen poco relevantes. Lo mismo ocurre si se detallan otros criterios, como los del ICD-9, el DSM-III-R o el grupo CAMDEX. No obstante, la disparidad de los criterios diagnósticos se hace muy relevante en los estudios epidemiológicos, mucho más que en los casos clínicos de la consulta en los que la disparidad es menos notable. En un estudio la misma población analizada con distintos criterios resultó ofrecer una cifra de prevalencia variable entre 3 y 30% (6). La relevancia de adoptar unos u otros criterios no es poca, y eso aunque los distintos criterios sean simples matices de un mismo cuadro.

Definición de depresión

La definición de depresión es, posiblemente, todavía menos concreta. En el DSM-IV se especifican cinco síndromes depresivos : episodio depresivo mayor, trastorno del ánimo secundario a otra condición, trastorno depresivo menor, distimia y trastorno depresivo de la personalidad.

Por definición, todos los episodios depresivos atribuidos a trastornos neurológicos se han de clasificar como trastornos del ánimo debidos a una condición médica general que ha de especificarse (en este caso la EA). Aunque en esta revisión la línea de discusión será la inversa, podemos analizar esta definición. Según el DSM-IV implica o bien un cambio a un ánimo deprimido, o bien una disminución notable del interés o placer. Así, no existen condicionantes cuantitativos que valoren la intensidad de los síntomas, y además, el requisito exclusivo es el humor deprimido o la anhedonia. El síndrome se hace así muy amplio, y puede aparecer en muchos trastornos neurológicos, particularmente en los que la apatía es típica. La apatía puede fácilmente interpretarse como falta de interés o placer en las actividades. La condición siguiente es también opinable, ya que debe haber indicios de que el desarreglo es consecuencia fisiológica directa de una condición médica. Cuando la causa presunta es una entidad sin marcador biológico concreto, como la EA, que puede ser clínicamente variable y que debe diagnosticarse en diversos grados de presunción según la aplicación de los criterios antedichos, esto es siempre una elucubración (7). La tercera condición es que el trastorno no se explica mejor por otro trastorno mental, lo que también se decide según el arbitrio del médico. Las otras condiciones, habituales en el DSM-IV, no presentan problemas adicionales: que el trastorno no ocurra solo durante un delirium y que los síntomas causen afectación social o laboral.

Por ello, muchos investigadores eligen en sus estudios criterios más estrictos. Una de las posibilidades es elegir los criterios del episodio depresivo mayor, que exige la presencia, durante un mínimo de dos semanas, de tristeza o falta de placer en las actuaciones y que existan otros síntomas, contando los previos, de modo que lleguen a estar presentes cinco en total : son cambios en el apetito o pérdida de peso, fatigabilidad o falta de energía, hipersomnia o insomnio, retraso o agitación psicomotora, sentimientos de culpa o vacío, dificultades en el pensar, para concentrarse o tomar decisiones, y pensamientos recurrentes de muerte o ideación suicida. Un gran problema para esta actuación es que la propia EA puede tener algunos de estos síntomas, como más tarde se discutirá. Además estos síntomas no son de ningún modo específicos.

El elegir los criterios del trastorno depresivo menor implica todavía una menor concreción. Sólo se requieren dos de aquellos criterios, aunque uno de ellos es el definidor: el humor deprimido o la anhedonia. También se exige el criterio funcional (los síntomas causan problemas laborales o sociales), que no medie un uso o deprivación de substancias. Nunca debe haberse diagnosticado el caso de episodio depresivo mayor ni distimia, ni de trastornos del grupo de la esquizofrenia.

La otra posibilidad razonable es acogerse a los criterios de distimia, lo que es difícilmente aplicable por su criterio temporal (dos años, y con posibles remisiones breves). En este caso los síntomas deben ser al menos dos de estos cinco síntomas: anorexia o hiperfagia, insomnio o hipersomnia, baja energía o fatigabilidad, baja autostima, pobre concentración o dificultad en tomar decisiones, y sentimiento de desesperanza. No deben cumplir criterios de episodio depresivo mayor, maníaco, mixto, hipomaníaco, ciclotímico, trastornos esquizofreniformes, deberse a sustancias o condiciones médicas generales y deben causar impacto social o laboral.

Los criterios del trastorno depresivo de la personalidad no son aplicables, por tratarse de patrones de conducta propios de cada persona presentes desde su juventud. Con todos estos problemas, y como una actitud práctica, el diagnóstico de depresión debe favorecerse: tiene diversas posibilidades terapéuticas eficaces e implica un cambio en la actitud asistencial. La depresión puede tener unos síntomas principales, invariables entre distintas enfermedades, pero en cambio pueden haber diferencias en la expresión de los cambios del ánimo en el contexto de diferentes trastornos.

---

Desarrollo del tema

La depresión en la demencia

La incidencia de depresión en pacientes con demencia se ha estimado entre el 6 y 86% (8,9) cifras extremas de varios estudios que ejemplifican la confusión que genera esta asociación, y lo controvertido de la asociación. Cuando se utilizan los criterios estrictos de episodio depresivo, resultan afectos entre el 10 y el 20% de los pacientes con EA, pero en muchos otros estudios rigurosos, con otros criterios utilizados y otra manera de identificar y verificar los casos (10,11), se obtienen unas cifras mayores, rondando el 40-50% (12). Los estudios en España dan cifras de entre 25 y 33% (13-15).

La incidencia real es difícil de averiguar por diversas razones. Un primer factor es la procedencia de la información, ya que existe una discrepancia en el índice de informar depresión entre pacientes y familiares (16-20). Los cuidadores son bastante más propensos a informar de depresión que los pacientes. En parte, esto puede ser debido a la atribución a un cambio de humor de la apatía o el abandono usuales en el síndrome de demencia, o considerar cambio de humor a la mera incontinencia o labilidad afectiva. Los pacientes con EA son aceptables informadores de su estado de ánimo generalmente, pero pueden presentar anosognosia y no reconocer su alteración en el estado afectivo. Estas consideraciones son aplicables a los estudios epidemiológicos y a la práctica clínica común, a la EA y a otras demencias.

Por otra parte, muchos pacientes con EA no cumplen los criterios formales de episodio depresivo mayor, que llega a ocurrir en un 25% o menos de los casos con EA (22,21).

Los cambios de humor marcados son raros en la EA. Si se recogen sólo estos casos o se incluyen otros trastornos depresivos, la tasa obtenida obviamente varía. Con criterios que incluyen tanto el episodio depresivo mayor como el trastorno depresivo menor, la depresión puede identificarse hasta en la mitad de pacientes con EA (22). Hay que decir ya, por otra parte, que las manifestaciones neurovegetativas pueden aparecer aisladas, por ejemplo, sólo insomnio, o anorexia, pérdida de peso, apatía, falta de interés y cambios psicomotores. No sólo hay diferencias en la elección de los criterios para depresión; tampoco son homogéneos los estudios para los criterios diagnósticos de EA.

En tercer lugar, la incidencia varía según el estadio de enfermedad y la gravedad de la afectación cognitiva. En una muestra determinada, la depresión aumentó desde el 7 % en pacientes sin apenas afectación funcional a un 39% en casos leves a moderados, si bien luego la prevalencia disminuía en fases más avanzadas (23). En el mismo grupo, la misma tendencia al llanto era en casos con escasa repercusión funcional del 33%, llegaba a afectar a más del 50% en los casos con demencia moderada y disminuía a uno de cada seis en las demencias severas. La disforia medida por el neuropsychiatric index se detectó en un 12% de casos leves, pero en un 45 y 62% de casos moderados y graves (24). En general, se considera que al contrario de muchos síntomas de la EA, la depresión no aumenta con el declinar cognitivo, si bien no todos los estudios son concordantes (25). Las discrepancias radican en problemas metodológicos, los instrumentos usados para la investigación y los criterios diagnósticos. No es igual referirse a síntomas sueltos como apatía o tristeza, en estimación absoluta, o a la depresión según criterios de episodio depresivo mayor. Aunque los investigadores están homogeneizando sus métodos, todavía es difícil comparar los estudios entre sí, y eso excluyendo los sesgos propios del observador.

Debemos destacar que la depresión es más común en las demencias no de tipo Alzheimer que en la propia enfermedad de Alzheimer. La frecuencia de depresión, así pues, supera el posible 40% de la EA (fundamentalmente síntomas depresivos) en la mayoría de ellas. Hay más depresión en la enfermedad por cuerpos de Lewy difusos (26); en la enfermedad de Huntington o de Parkinson, donde se citan cifras del 50%; y aun mayores en la demencia vascular, donde también es más grave y duradera (26-29); cifras altas, inciertas, en la hidrocefalia y en las demencias frontales.

En conclusión, por las dificultades metodológicas de los estudios ya apuntadas, es tremendamente arriesgado ofrecer una cifra exacta de incidencia o prevalencia de depresión en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Las estimaciones más razonables en los casos más estrictos supera el 20% y muchas veces se obtienen cifras de alrededor del 50%. En todo caso es superior a la prevalencia en población no demente de la misma edad, que es aproximadamente un 15% (30), pero comparable al de otras enfermedades crónicas. Las mujeres y los casos más precoces parecen sufrirla más frecuentemente; los antecedentes personales de depresión pueden ser otro factor de riesgo (31-33).

Los fenómenos clínicos

La aparición de depresión en la EA implica un peor pronóstico; empeora la capacidad funcional del paciente, predispone a una institucionalización más temprana y se asocia a mayor morbilidad y mortalidad (34,35).

Ya se ha dicho que se considera que la depresión es más común en los estadios tempranos de la demencia. La depresión en la EA podría ser premórbida: los síntomas depresivos serían una parte del estado preclínico de la demencia y no meramente reactivos a las dificultades iniciales (36-38). Los pacientes con EA y depresión precoz podrían tener depresión por alguna característica personal (39) o incluso predisposición familiar (40). La asociación con la historia familiar y personal es compleja (41). La depresión en la EA no es exclusivamente precoz; ya se ha citado que también hay depresiones tardías en la EA.

Las manifestaciones clínicas varían con la gravedad de la disfunción cognitiva. Con una afectación leve o moderada, la depresión puede ser un problema importante (23,42). En muchas ocasiones, se complica con agitación y síntomas psicóticos (43). Las manifestaciones clínicas en estos estadios tempranos son las propias, como tristeza, tendencia al llanto, y características vegetativas que en general se consideran poco llamativas; también son frecuentes la ansiedad, el miedo, la apatía, la desesperanza, el trastorno de sueño, el desasosiego y la pérdida de peso. El suicidio es muy raro; no tanto lo es la ideación suicida, que suele ser poco consistente (44). De todas formas, el mero deseo de muerte debe de estar ausente en un 95% de los casos (45). En comparación con la depresión mayor en general, la depresión de la EA tiende a presentar cambios de ánimo más breves, leves y recurrentes, sin que exista una concordancia general en los estudios al respecto (46). En cuanto a grupo de edad, versus los más típicos pacientes jóvenes, los ancianos tienen menos problemas de autoestima y de sentimiento de culpa, pero más quejas somáticas, anorexia y pérdida de peso, trastornos psicomotores y enfermedades médicas asociadas. En pacientes con demencia moderada, prevalecen la labilidad emocional y los desarreglos motivacionales, incluso en ausencia de los típicos cambios de humor. Algunos pacientes pueden manifestar pensamientos negativos, del tipo culpa, desesperanza o pesimismo. En otros casos predominan, o incluso se manifiestan únicamente signos vegetativos (pérdida de peso, anorexia, insomnio), que pueden tomarse como propios de la enfermedad demenciante. Otro grupo de pacientes pueden demostrar sólo irritabilidad o quejas somáticas múltiples. Finalmente, los pacientes con EA y depresión parecen tener más trastornos de conducta, como agitación, cuadros delirantes o bradifrenia. La depresión de la EA cursa usualmente con ansiedad, pero sin gran intensidad (47). Los síntomas depresivos aislados, sin constituir cuadros depresivos definidos, son frecuentes en pacientes con EA y en ancianos en general.

Merece la pena comentar específicamente la apatía-desánimo-anhedonia, el insomnio y la anorexia.

ELa anhedonia, con el desánimo, es un criterio principal del síndrome depresivo. Los pacientes con demencia fácilmente pueden cumplir este criterio, ya que la anhedonia tiene características comúnes con la apatía; así pues los pacientes con EA pueden cumplir el primer criterio para la depresión mayor, por la alta prevalencia de la apatía. La apatía es probablemente el trastorno de conducta más frecuente tanto en la demencia cortical como en la subcortical (48). En la parálisis supranuclear progresiva, comparada con la EA, hay notoriamente más apatía, aunque menos agitación e irritabilidad (49); también hay más apatía en los cuadros frontales que en la EA. De todas formas, incluso en la EA la apatía es muy común: usando el NPI, se encontró en 36 de 50 casos consecutivos de EA (24); otros autores hablan de hasta el 90% de casos. Puede asociarse con el sexo masculino, con una edad mayor al inicio o con la presencia de signos extrapiramidales (50,51). Además ocurre en todos los estadios de la enfermedad, aunque suele empeorar con la progresión de la misma, lo cual no está claro que ocurra con la depresión. Es mal tolerada por los cuidadores, que se enfrentan a un paciente sin iniciativas, motivaciones ni interés en las actividades o en la relación interpersonal. La apatía probablemente es el factor que más incide en la función cognitiva, ya que sin ella no parece que se sobredeteriore (52).

Además de la pareja anhedonia/apatía, que no es lo mismo pero en la práctica se pueden confundir con facilidad (53), la demencia y la depresión comparten otras manifestaciones clínicas, como la pérdida de peso, la agitación, el insomnio, de modo que los pacientes con EA cumplen con cierta facilidad los criterios de depresión mayor incluso en ausencia de cambios de humor. Sobre todo cuando se intenta identificar los trastornos del estado de ánimo en pacientes con demencia, habría que esforzarse en distinguir la disforia y la apatía. En realidad, los pacientes con EA muy probablemente tengan más frecuentemente apatía que desánimo. Todos estos factores confundentes pueden contribuir a explicar los datos que hablan de una eficacia disminuida de la eficacia de los antidepresivos en pacientes con EA. Así, es recomendable hacer más esfuerzos en documentar la existencia de cambios del estado de ánimo, es decir, tristeza, llanto, desesperanza, además de preguntar sobre los signos vegetativos. En un estudio longitudinal sobre depresión, agitación y síntomas psicóticos en la EA (43) se encontró que las combinaciones de los síntomas eran más comunes que la aparición aislada. Depresión tenían 25 de 181; 33 tenían depresión más agitación o psicosis y 32 las tres cosas. Y además, de 90 pacientes con depresión, sólo 25 tenían únicamente depresión.

El insomnio es una queja frecuente en pacientes con EA, afectando aproximadamente al 45%. Algunos artículos informan de que existen más y más largos despertares nocturnos, poco sueño REM, y que el sueño de ondas lentas está también disminuido, como en general ocurre en ancianos. La relación entre EA e insomnio ha estado claramente definida en ausencia de trastorno del afecto. El trastorno típico del sueño en la EA, de todos formas, es la hipersomnia, fundamentalmente a expensas de acostarse muy temprano. Ello a veces influye en el despertar precoz, que si llega a ser nocturno puede ser muy molesto para el cuidador (54). El insomnio suele asociarse con depresión y ansiedad. Incluso, puede ser el único indicio de la presencia de una alteración del estado de ánimo. No hay sólo insomnio en la EA, sino también otros trastornos del sueño: el vagabundeo nocturno, inquietud, el síndrome del ocaso, la hipersomnia diaria con inversión del ritmo nictameral. En general, los ritmos circadianos de temperatura, descanso y hormonales están alterados en esta población, resultando ciclos menos organizados y menos amplios. Determinadas poblaciones ancianas, fundamentalmente los ancianos institucionalizados, se ven expuestos a escasos requerimientos sociales y físicos y mantenidos en penumbra, lo que facilita la desincronización de los ritmos circadianos y la aparición de trastornos del sueño y del comportamiento. En este sentido parecen prometedores los ensayos terapéuticos que intentan favorecer los ritmos circadianos exagerando la presencia de luz o oscuridad según horas, ya que es más difícil estructurar unas actividades físicas o sociales.

En la EA se han observado bastantes trastornos alimentarios, tanto en el sentido de la anorexia, como en el de la hiperorexia e hiperfagia, y en la aparición de indiscreciones alimentarias y otros cambios de dieta. La alteración más típica quizá sea la preferencia por los dulces (55). Las alteraciones alimentarias también son propias de la depresión. No está claro cual es la causa. Puede relacionarse con cambios biológicos internos y también con cambios ambientales. Los pacientes tienen menor capacidad de detectar las pistas internas y externas de la necesidad de comida o de la saciedad. La depresión no es la única causa de anorexia y rechazo a la comida en la EA; también puede deberse a un cuadro delirante, a trastornos físicos, tipo estreñimiento o náusea, así como a los efectos secundarios de los fármacos que tome el paciente.

Haremos también una mención los cambios en la esfera sexual. Muchos investigadores concuerdan con que hay en general una disminución de la actividad sexual y pérdida de la libido como cambio más común. Sin embargo, hay casos con hipersexualidad, tanto un aumento de la libido como la agresión sexual. La hipersexualidad puede verse en el contexto de un síndrome de Kluver-Bucy con hiperfagia e hipersomnia, lo que en la EA suele ser una apariencia clínica relativamente tardía.

La posible fisiopatología

La enfermedad de Alzheimer es una de las diversas enfermedades cerebrales son causas conocidas de depresión. Probablemente es simplista considerarla como un factor aislado. hay que considerarla como un factor más que hay que imbricar en el complejo etiológico de causas de la depresión con los otros factores, los ya clásicos neuroquímicos, neuroendocrinos, psicosociales o genéticos. También pueden contribuir a la génesis de la depresión la existencia de incapacidades físicas, la falta de recursos, los cambios de estilo de vida, la concurrencia de determinadas enfermedades médicas comunes en el anciano y efectos secundarios de fármacos.

Los pacientes con EA que sufren depresión a menudo tienen antecedentes familiares de trastornos depresivos (32,56), lo que permite sugerir que los factores hereditarios son importantes en la génesis de los síntomas depresivos de los pacientes con EA. No parece haber relación entre la frecuencia de alelos 4 de la Apo E, el factor genético fundamental como predisponente a la enfermedad de Alzheimer, y la depresión de inicio senil, ni siquiera en grupos raciales seleccionados (57,58).

La etiología de la depresión en la EA sigue sin estar aclarada. Los estudios de neuroimagen funcional implican que existe un desarreglo de los lóbulos frontales, por lo que son concordantes con los estudios previos tanto de la depresión primaria como de la depresión de otros trastornos neurológicos. Además, los estudios histopatológicos demuestran más degeneración del locus coeruleus y de la substantia nigra en pacientes con demencia y depresión con respecto a los pacientes con demencia sin depresión. La afección del locus coeruleus y de los núcleos del rafe, que son los núcleos de los que nace las vías ascendentes noradrenérgicos y serotoninérgicos, está bien demostrada en la EA (59). Estudios necrópsicos de pacientes con EA y depresión mostraron importantes reducciones de bioaminas en el locus coerules (noradrenalina), núcleos dorsales del rafe (serotonina), y en la substantia nigra (dopamina) (60,61).Todo ello presenta buen correlato anatomoquímico con la disfunción postulada de los sistemas noradrenérgicos, serotoninérgicos y dopaminérgicos en la depresión.

Los pacientes con EA también tienen alteraciones estructurales en el sistema límbico y la convexidad de los lóbulos frontales, y este sustrato anatómico se ha implicado en la producción de síntomas depresivos (62).

Otra hipótesis concierne a que el déficit de acetilcolina en los pacientes con EA protegería contra el desarrollo de francos síntomas depresivos, lo que explicaría la tasa relativamente baja de episodios depresivos mayores en la EA aunque tanto los factores ambientales como situacionales favorecieran su aparición (63). Los agentes anticolinérgicos producen euforia (64,65), y la administración de agentes colinérgicos puede precipitar depresión en la EA (66). Por eso, la relativa preservación de los sistemas colinérgicos es un prerrequisito como factor permisivo para la aparición de depresión y el déficit colinérgico típico de la EA inhibiría relativamente la aparición de graves depresiones. Este panorama histoquímico con afectación adrenérgica y serotoninérgica (rafe y locus coeruleus) y relativa preservación colinérgica no es aceptado por todos los estudios (67).

Puede haber una relación entre atrofia hipocámpica en RM y la existencia de hipercortisolemia. Aunque los datos son todavía poco claros, concordarían con el fenómeno de la cascada glucocorticoide por la que la muerte de neuronas en el hipocampo y la desinhibición del eje hipotálamo-hipofisario se retroalimentarían mutuamente (68). La hiperactividad del eje hipotálamo-hipofisario se puede detectar mediante el test de supresión de dexametasona. Las frecuencias de no-supresión en este test son del 50-60% en la depresión, de un 25% en la enfermedad de Alzheimer, aproximadamente de un 70% en la depresión con demencia y sólo de un 5% en sujetos control. Estos datos apoyan la existencia de alguna relación entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer. En cambio, también ejemplifican que el test de supresión con dexametasona no tiene utilidad clínica en el diagnóstico diferencial de depresión y enfermedad de Alzheimer (1). Los síntomas cognitivos de la depresión quizá en parte dependan del papel modulatorio de los glucocorticoides sobre el sistema serotoninérgico del hipocampo.

El examen neuropsicológico

No podemos ocuparnos de la antiguamente llamada pseudodemencia depresiva. En general, nos adherimos a visiones previas que vindican la existencia de un trastorno cognitivo propio de la enfermedad depresiva y diferenciable, no sin dificultad, del propio de la enfermedad de Alzheimer en fases iniciales (1,33).

---

Datos de exploraciones complementarias

Las hiperintensidades de sustancia blanca frontal se asocian con índices de depresión más altos en pacientes con demencia. Obviamente son mayores en pacientes con demencia vascular que en la enfermedad de Alzheimer o en la enfermedad por cuerpos de Lewy difusos. Las hiperintensidades occipitales se asocian con ausencia de alucinaciones visuales y delusiones (69).

Con el SPECT se ha encontrado notó una relación significativa entre el nivel de apatía y la hipoperfusión cingulada anterior (70), y con la hipoperfusión temporoparietal derecha (71). Con PET se ha visto hipoperfusión en los córtex frontales superiores bilaterales y el cingulado anterior izquierdo (72).

---

Discusión y conclusiones

Bastantes estudios sugieren que los pacientes con EA pueden mostrar mejorías al tratarse con antidepresivos. Es más, la mejoría no siempre es esperable en base a la presencia de un trastorno del ánimo identificado, y a veces ocurre sin que éste esté claramente definido (73,74). Éste es un dato muy apreciado por los médicos, sobre todo los más prescriptores, los que tendemos a enfatizar el tratamiento farmacológico. Así tenemos una razón para afirmar que hay que usar los antidepresivos, como poco cuando los síntomas depresivos son notables. Sin embargo, muchos de los problemas de conducta en la EA se pueden manejarse mejor sin ellos, o con apoyo de cambios ambientales. De todas formas, la depresión en la EA tiende a responder bien a las medicaciones. Entre las medidas no farmacológicas, cabe destacar la estimulación para los pacientes con depresión o apatía, con una estructuración del tiempo y del entorno con programas de día, desarrollo de rutinas... algunas veces es muy beneficioso para el paciente o sus cuidadores el informarse y compartir experiencias en la asociación local de Alzheimer, u otras similares.

No hubo mejoría en los síntomas depresivos en AD con donepezilo (75). En cambio, sí se pudieron observar ciertas mejorías sintomáticas con selegilina, si bien los cambios fueron muy discretos y en ningún caso dosis-dependientes (76). Ello no implica una recomendación de tratamiento con esta medicación... al menos por mi parte.

Los ISRS son probablemente la primera opción de tratamiento farmacológico, aunque a veces producen cierto parkinsonismo apático que no mejora la depresión y quitan apetito. Pueden mejorar múltiples síntomas, también la irritabilidad, inquietud, ansiedad, miedos, confusión. Además de a su aceptable tolerancia, su uso tiene cierto apoyo teórico en el papel que se sospecha en la serotonina en la EA con sus trastornos conductuales. La fluoxetina tiende a ser activadora, por lo que debe prescribirse por la mañana, considerarla sobre todo en pacientes apáticos. La paroxetina quizá pueda usarse en pacientes con ansiedad por su efecto ansiolítico. La sertralina tiende a ser neutral. Hay más : fluvoxamina, citalopram, posiblemente el menos tóxico... entre todos, la fluoxetina tiene la mayor tendencia de los tres primeros a causar anorexia y pérdida de peso, un efecto indeseable potencialmente importante por la tendencia que tienen los pacientes con EA a perder peso sostenidamente. Todos los ISRS pueden causar ansiedad y agitación, sobre todo al principio de introducir el tratamiento. De un grupo distinto, fundamentalmente con acción de agonista adrenérgico, la reboxetina, cuyo perfil clínico por esto es de tipo muy estimulante, puede resultar útil en pacientes apáticos.

No son recomendables los antidepresivos tricíclicos; además de empeorar los déficits cognitivos pueden provocar ortostatismo y estreñimiento. A veces se usan por su efecto sedante, que en algunos casos puede ser deseable. Bastantes son cardiotóxicos. De precisar antidepresivos tricíclicos, usar aquellos con menores efectos secundarios anticolinérgicos, es decir nortriptilina o desipramina, curiosamente en la actualidad accesibles sólo en circuitos comerciales inusuales en España.

En los EUA se recomienda repetidamente la trazodona si hay insomnio marcado junto a depresión. Lo mismo se hace en caso de agitación. Tiene escasos efectos anticolinérgicos, y entre sus problemas está el riesgo de priapismo en varones y la interacción medicamentosa con digoxina. Del mismo grupo es la nefazodona, que es otra alternativa, con cierto efecto ansiolítico más que sedante.

La mirtazapina tiene un efecto antináusea y aumenta el apetito, puede usarse por eso de modo selectivo. Todavía pueden usarse la maprotilina y la mianserina. El bupropion está poco estudiado; sí se conoce que predispone a arritmias cardiacas y crisis. La venlafaxina mejora la atención; es por ello una buena posibilidad para dementes. Puede precipitar un síndrome neuroléptico maligno.

La apatía puede empeorar con neurolépticos y a veces con ISRS. Pero la fluoxetina puede ser útil en estos casos, como la citada reboxetina.

Los síntomas depresivos son frecuentes en la enfermedad de Alzheimer, aunque no más que en otras demencias. No suelen ser de gran intensidad, pero sí pueden alcanzar ocasionalmente importantes depresiones. Son tratables, por lo que recomendamos investigarlos activamente.

---

Referencias bibliográficas

1. Serra-Mestres J. Depresión y enfermedad de Alzheimer. Continua Neurologica 1998; 1 (1):34-46.
2. Teresi JA, Holmes D. Methodological issues in cognitive assessment and their impact on outcome measurement. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997;11 Suppl 6:146-55.
3. Reifler BV Diagnosing Alzheimer's disease in the presence of mixed cognitive and affective symptoms. Int Psychogeriatr 1997;9 Suppl 1:59-64.
4. American Psychiatric Association. DSM-IV. Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. Barcelona: Masson, 1995.
5. McKhan G, Drachman D, Folstein M et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ARDRA Work Group under the auspices of the Department of Health and Human Services Task Force in Alzheimer's Disease. Neurology 1984, 34; 939-944.
6. Erkinjuntti T, Ostbye T, Steenhuis R, Hatchinski V. The effect of different diagnostic criteria on the prevalence of dementia. N Eng J Med 1997; 337:1667-74.
7. Green RC, Clarke VC, Thompson NJ, Woodard JL, Letz R Early detection of Alzheimer disease: methods, markers, and misgivings. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997;11 Suppl 5:S1-5.
8. Brodaty H, Luscombe G. Depression in persons with dementia. Int Psychogeriatr 1996;8(4):609-22.
9. Elmstahl S, Stenberg I, Annerstedt L, Ingvad B. Behavioral disturbances and pharmacological treatment of patients with dementia in family caregiving: a 2-year follow-up. Int Psychogeriatr 1998;10(3):239-52.
10. Reding M, Haycox J, Blass J. Depression in patients referred to a dementia clinic. Arch Neurol, 1985;42;894-896. 11.-Kral V. The relationship between senile dementia [Alzheimer's type] and depression. Can J Psyhchiatry, 1983;28:304-306.
11. Wragg RE, Jeste DV: Overview of depression and psychosis in Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1989; 146: 577-587.
12. Lobo A, Saz P, Marcos G, Dia JL, De la Camara C. The prevalence of dementia and depression in the elderly community in a southern European population. The Zaragoza study. Arch Gen Psychiatry 1995;52(6):497-506
13. Vilalta Franch J, López Pousa S, Llinàs Reglà J. Prevalencia de trastornos depresivos en demencia. Rev Neurol 1998; 26(149):57-60
14. Vilalta Franch J, Llinàs Reglà J, López Pousa S. Depresión y demencia. Rev Neurol 1999; 29(7):599-603.
15. Zanetti O, Geroldi C, Frisoni GB, Bianchetti A, Trabucchi M. Contrasting results between caregiver's report and direct assessment of activities of daily living in patients affected by mild and very mild dementia: the contribution of the caregiver's personal characteristics. J Am Geriatr Soc 1999;47(2):196-202
16. Burke WJ, Roccaforte WH, Wengel SP, McArthur-Miller D, Folks DG, Potter JF Disagreement in the reporting of depressive symptoms between patients with dementia of the Alzheimer type and their collateral sources. Am J Geriatr Psychiatry 1998; 6(4):308-19
17. Heun R, Muller H, Papassotiropoulos A Differential validity of informant-based diagnoses of dementia and depression in index subjects and in their first-degree relatives. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1998;33(10):510-3
18. Heun R, Maier W, Muller H. Subject and informant variables affecting family history diagnoses of depression and dementia. Psychiatry Res 1997 Aug 8;71(3):175-80
19. Weiner MF, Svetlik D, Risser RC What depressive symptoms are reported in Alzheimer's patients? Int J Geriatr Psychiatry 1997;12(6):648-52
20. Migliorelli R, Teson A, Sabe L, Petracchi M, Leiguarda R, Starkstein SE Prevalence and correlates of dysthymia and major depression among patients with Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1995 Jan;152(1):37-44
21. Lyketsos CG, Steele C, et al: Major and minor depression in Alzheimer's disease: prevalence and impact. J Neuropsychiatry & Clin Neurosciences 1997;9:556-61.
22. Reisberg B, Franssen E, Sclan SG, Kluger A, Ferris SH. Stage specific incidence of potentially remediable behavioral symptoms in aging and Alzheimer disease: a study of 120 patients using the BEHAVE-AD. Bulletin of Clinical Neurosciences 1989;54:95-112.
23. Mega MS, Cummings JL, Fiorello T, Gornbein J. The spectrum of behavioral changes in Alzheimer's disease. Neurology 1996;46:130-135.
24. Cooper JK, Mungas D, et al: Relation of cognitive status and abnormal behaviors in Alzheimer's disease. J Am Geri Soc 1990;38(8):867-70.
25. Ballard C, Holmes C, McKeith I, Neill D, O'Brien J, Cairns N, Lantos P, Perry E, Ince P, Perry R. Psychiatric morbidity in dementia with Lewy bodies: a prospective clinical and neuropathological comparative study with Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1999;156(7):1039-45
26. Simpson S, Allen H, Tomenson B, Burns A. Neurological correlates of depressive symptoms in Alzheimer's disease and vascular dementia. J Affect Disord 1999; 53(2):129-36
27. Newman SC. The prevalence of depression in Alzheimer's disease and vascular dementia in a population sample. J Affect Disord 1999;52(1-3):169-76
28. Reichman WE, Coyne AC. Depressive symptoms in Alzheimer's disease and multi-infarct dementia. J Geriatr Psychiatry Neurol 1995; 8(2):96-9
29. Swartz MS, Blazer DG. The distribution of affective disorders in old age. In Affective disorders in the elderly. Murphy E (ed). Churchill Livingstone, New York, 1986, pp 13-39.
30. Lawlor BA, Ryan TM, Schmeidler J, Mohs RC, Davis KL. Clinical symptoms associated with age at onset in Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1994; 151(11):1646-9
31. Harwood DG, Barker WW, Ownby RL, Duara R Association between premorbid history of depression and current depression in Alzheimer's disease. J Geriatr Psychiatry Neurol 1999;12(2):72-5
32. Emery VO, Oxman TE. Update on the dementia spectrum of depression. Am J Psych 1992; 149:305-317.
33. Pearson JL. Teri L, Reifler BV, et al. Structural brain CT changes and cognitive deficits in elderly depressiveness with and without reversible dementia ('pseudodementia') Psychol Med, 1989;37:1117-1121
34. Rovner BW, German PS, Brant LJ, et al. Depression and mortality in nursing homes. JAMA, 1991;265:993-996.
35. Berger AK, Fratiglioni L, Forsell Y, Bäckman L. The occurrence of psychiatric symptoms three years before the Alzheimer's Disease diagnosis: A population based study. Neurobiol Aging 1998 (suppl 4): abstract nº 346.
36. Chen P, Ganguli M, Mulsant BH, DeKosky ST. The temporal relationship between depressive symptoms and dementia: a community-based prospective study. Arch Gen Psychiatry 1999;56(3):261-6
37. Wetherell JL, Gatz M, Johansson B, Pedersen NL History of depression and other psychiatric illness as risk factors for Alzheimer disease in a twin sample. Alzheimer Dis Assoc Disord 1999;13(1):47-52
38. Strauss ME, Lee MM, DiFilippo JM. Premorbid personality and behavioral symptoms in Alzheimer disease. Some cautions. Arch Neurol 1997;54(3):257-9
39. Strauss ME, Ogrocki PK.Confirmation of an association between family history of affective disorder and the depressive syndrome in Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1996; 153(10):1340-2
40. Lyketsos CG, Tune LE, Pearlson G, Steele C. Major depression in Alzheimer's disease. An interaction between gender and family history. Psychosomatics 1996; 37(4):380-4
41. Fischer P, Simanyi M, Danielczyk W. Depression in dementia of the Alzheimer type and in multi-infarct dementia. Am J Psychiatry. 1990;147:1484-1487.
42. Levy ML, Cummings JL, Fairbanks LA, Bravi DD, Calvani M, Carta A. Longitudinal assessment of symptoms of depression, agitation, and psychosis in 181 patients with Alzheimer's disease. Am J Psychiatry, 1996;153:1438-1443.
43. Rao R, Dening T, Brayne C, Huppert FA. Suicidal thinking in community residents over eighty. Int J Geriatr Psychiatry 1997 Mar;12(3):337-43
44. Draper B, MacCuspie-Moore C, Brodaty H. Suicidal ideation and the 'wish to die' in dementia patients: the role of depression. Age Ageing 1998 Jul;27(4):503-7
45. Starkstein SE, Chemerinski E, Sabe L, Kuzis G, Petracca G, Teson A, Leiguarda R. Prospective longitudinal study of depression and anosognosia in Alzheimer's disease. Br J Psychiatry 1997;171:47-52
46. Bungener C, Jouvent R, Derouesne C .Affective disturbances in Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc 1996 Sep;44(9):1066-71 48.-Marin RS, Fogel BS, Hawkins J, Duffy J, Krupp B Apathy: a treatable syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1995 Winter;7(1):23-30
47. Litvan I, Mega MS, Cummings JL, Fairbanks L. Neuropsychiatric aspects of progressive supranuclear palsy. Neurology 1996;47:1184-1189
48. Ott BR, Tate CA, Gordon NM, Heindel WC. Gender differences in the behavioral manifestations of Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc 1996 May;44(5):583-7
49. Gilley DW, Wilson RS, Bennett DA, Bernard BA, Fox JH. Predictors of behavioral disturbance in Alzheimer's disease. J Gerontology 1991;46:362-371
50. Kuzis G, Sabe L, Tiberti C, Dorrego F, Starkstein SE. Neuropsychological correlates of apathy and depression in patients with dementia. Neurology 1999; 22;52(7):1403-7
51. Levy ML, Cummings JL, Fairbanks LA, Masterman D, Miller BL, Craig AH, Paulsen. Apathy is not depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1998; 10(3):314-9
52. McCurry SM, Logsdon RG, Teri L, Gibbons LE, Kukull WA, Bowen JD, McCormick WC, Larson EB. Characteristics of sleep disturbance in community-dwelling Alzheimer's disease patients. J Geriatr Psychiatry Neurol 1999 ;12(2):53-9
53. Cullen P, Abid F, Patel A, Coope B, Ballard. Eating disorders in dementia. Int J Geriatr Psychiatry 1997; 12(5):559-62
54. Pearlson GD, Ross CA, Lohr WD, et al: Association between family history of affective disorder and the depressive syndrome of Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1990; 147: 452-456.
55. Class CA, Unverzagt FW, Gao S, Sahota A, Hall KS, Hendrie HC. The association between Apo E genotype and depressive symptoms in elderly African-American subjects. Am J Geriatr Psychiatry 1997;5(4):339-43
56. Forsell Y, Corder EH, Basun H, Lannfelt L, Viitanen M, Winblad B. Depression and dementia in relation to apolipoprotein E polymorphism in a population sample age 75+. Biol Psychiatry 1997;15;42(10):898-903
57. Zubenko GS, Moossy J. Major depression in primary dementia. Arch Neurol 1988; 45: 1182-1186. 60.-Zweig RM, Ross CA, Hedreen JC, et al. The neuropathology of aminergic nuclei in Alzheimer's disease. Ann Neurol 1988;24:233-242.
58. Zubenko GS, Moossy J, Kopp U. Neurochemical correlates of major depression in primary dementia. Arch Neurol, 1990;47:209-214.
59. Robinson RG, Chait RM. Emotional correlates of structural brain injury with particular emphasis on post-stroke mood disorders. Crit Rev Clin Neurobiol 1985; 1: 285-318.
60. Cummings JL, Benson DF. The role of the nucleus basalis of Meynert in dementia: Review and reconsideration. Alzheimer's Dis Assoc Disord 1987; 1: 128-145.
61. Goggin DA, Solomon GF. Trihexyphenidyl abuse for euphorigenic effect. Am J Psychiatry 1979; 136: 459-460.
62. Smith JM. Abuse of antiparkinson drugs: A review of the literature. J Clin Psychiatry 1980; 41: 351-354 66.-Davis KL, Hollander E, Davidson M, et al. Induction of depression with oxotremorine in patients with Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1987; 144: 468-471.
63. Hoogendijk WJG, Feenstra MGP, Sommer IEC, Kamphorst W, Hofman MA, Pool CW et al. Do clinico-pathological correlates in depressed, or agitated AD patients provide a rationale for specific pharmacotherapeutic strategies? Neurobiol Aging 1998 (suppl 4): abstract nº 949
64. O'Brien J. The "glucocorticoid cascad" hypothesis in man: prolonged stress may cause permanent brain damage. Br J Psych 1997; 170:199-201.
65. Barber R, Scheltens P, McKeith I, Ballard C, Gholkar A, English P et al. A comparison of white matter lesions on MRI in dementia with Lewy bodies, Alzheimer's disease, Vascular dementia and normal ageing. Neurobiol Aging 1998 (suppl. 4), abstract 865.
66. Craig HA, Cummings JL, Fairbanks L, Itti L, Miller BL, Li J, Mena I. Cerebral blood flow correlates of apathy in Alzheimer's disease. Arch Neurol 1996;53:1116-1120. 71.-Ott BR, Noto RB, Fogel BS. Apathy and loss of insight in Alzheimer's disease: a SPECT imaging study. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996;8:41-46.
67. Hirono N, Mori E, Ishii K, Ikejiri Y, Imamura T, Shimomura T, Hashimoto M, Yamashita H, Sasaki M. Frontal lobe hypometabolism and depression in Alzheimer's disease. Neurology 1998;50:380-383.
68. Reifler BV, Teri L, Raskind M, et al. Double-blind trial of imipramine in Alzheimer's disease patients with and without depression. Am J Psychiatry 1989; 146: 45-49.
69. Passeri M, Cucinotta D, de Mello M, et al. Minaprine for senile dementia. Lancet 1985; 2: 824. 75.-Shua-Haim JR, Comsti E, Shua-Haim V, Ross JS. Donepezil (Aricept): The Caregivers Voice and Clinical Impression. Neurobiol Aging 1998 (suppl 4): abstract nº 751.
70. Tariot PN, Cohen RM, Sunderland T, et al. L-Deprenyl in Alzheimer's disease. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 427-433.

info@psiquiatria.com          Sumario       Principio de página         Página principal

© INTERSALUD, 1999. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida sin la autorización por escrito del titular del copyright.