ISRS en trastornos de pánico C. Udina	ARTÍCULO ORIGINAL Estudios con ISRS en trastornos de pánico. Estudios a largo plazo. Inicio e indicaciones de tratamiento con ISRS.

Diversas hipótesis implican a los sistemas de neurotransmisión en la fisiopatogenia de los trastornos por crisis de angustia o pánico. Si bien ,la implicación noradrenérgica está suficientemente contrastada en el pánico, existen teorías opuestas sobre el papel que desempeña la serotonina en estos trastornos. Algunos aspectos contradictorios se señalan a continuación:

• El incremento de la actividad serotonérgica central induce un aumento de la ansiedad. Las benzodiac epinas disminuyen el turnover de 5-HT y son efectivas en el pánico.
• La disminución de la actividad serotonérgica central aumenta la ansiedad. Los ISRS potencian la actividad serotonérgica y mejoran la ansiedad-pánico.

Entre los hallazgos biológicos que enfatizan las relaciones pánico-serotonina se pueden señalar los siguientes:

• Un inhibidor de la síntesis de 5-HT aumenta la ansiedad en el síndrome carcinoide.
• La 5-HT plasmática se encuentra disminuida en agorafóbicos.
• La recaptación de 5-HT plaquetar se encuentra aumentada en las crisis de angustia.
• El agonista de5-HT (m-CPP) aumenta la ansiedad.

Por otra parte, y como hecho más destacable, se debe señalar que las neuronas serotonérgicas en el rafe ejercen efecto inhibitorio en regiones implicadas en la ansiedad (amígdala, locus ceruleus, hipocampo).

Quizás las evidencias más consistentes en la relación serotonina-pánico, vienen demostradas por la eficacia del tratamiento con Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Estudios con ISRS en trastornos de pánico.

Se han estudiado cerca de 3.000 pacientes con los cinco ISRS de los que disponemos en la actualidad. El primer ISRS estudiado la fluvoxamina, ha dado lugar a diverso trabajos comparativos entre el fármaco y la terapia de conducta, el placebo y otros antidepresivos (maprotilina e imipramina). Los resultados indican superior eficacia frente a placebo, terapia cognitiva-conductual y maprotilina e igual eficacia que imipramina. En algunos estudios se indica la necesidad de disminuir las dosis tanto de fluvoxamina como imipramina, para disminuir los efectos secundarios y permitir un tratamiento de mantenimiento. Ya en estos primeros estudios llamó la atención al alto porcentaje de pacientes que respondían al placebo.

La paroxetina es el ISRS que se ha estudiado en más pacientes, se han realizado estudios a largo plazo comparativos con clomipramina, no obteniéndose diferencias significativas entre ambos fármacos. También se ha comparado con alprazolam a dosis de 6 mg/d de alprazolam y 30-50 mg/d de paroxetina con una eficacia equipotente. La paroxetina ha sido más eficaz que el placebo en un grupo de 278 pacientes tratados durante 10 semanas y asimismo se mostró superior a la TC en 120 pacientes tratados durante 12 semanas. También en un estudio a largo plazo con dosis de 40 mg demostró tras 24 semanas de tratamiento una clara superioridad al placebo. Las recaídas con placebo alcanzaron el 30 %, mientras con paroxetina sólo el 5% presentó recaídas.

Con fluoxetina la mayoría de estudios abiertos muestran una eficacia terapéutica hasta el 76%. Un estudio reciente doble ciego, sobre un número de pacientes numerosos mostró mayor eficacia que el placebo tras ocho semanas de tratamiento.

Un meta-análisis de sertralina sobre 407 pacientes mostró diferencias significativas entre dosis de sertralina de 50-200 mg/d versus placebo. En este estudio también se constata la alta tasa de respuestas favorables en el grupo placebo, un 47-50% de los pacientes con placebo, redujeron tanto las crisis de pánico como los ataques con síntomas limitados y la ansiedad anticipatoria.

El citalopram uno de los primeros ISRS descubiertos pero el último introducido en el arsenal terapéutico, también se ha mostrado con una marcada eficacia antipánico comparado con placebo. El estudio más relevante sobre 475 pacientes comparando citalopram con clomipramina arroja unos resultados similares con más del 50% de respuestas favorables.

Los estudios hasta aquí referidos se resumen en las cinco primeras figuras.

Estudios a largo plazo.

Existen pocos estudios a largo plazo. Lecubrier demuestra la eficacia de paroxetina a las 36 semanas de tratamiento comparado con clomipramina y placebo. Un estudio con citalopram durante 15 meses muestra la eficacia de este ISRS se mantiene a lo largo del tratamiento.

Inicio e indicaciones de tratamiento con ISRS.

Un aspecto a considerar en el tratamiento con ISRS en el pánico, es la hipersensibilidad que manifiestan los pacientes al inicio de la terapia, se han descrito crisis de pánico tras las primeras dosis de fluoxetina y paroxetina. Por esta razón, aunque el perfil de efectos secundarios de los ISRS es bien tolerado, se aconseja para su uso racional iniciar tratamiento con dosis bajas y aumentar en una semana según tolerancia Tabla 1),.Añadir una BDZ (clonazepan, alprazolam) para controlar las crisis durante las primeras semanas. Mantener el tratamiento antidepresivo a las mayores dosis posibles durante el mayor tiempo posible (más de 12 meses hasta dos años).

Añadir terapia conductual-cognitiva basada fundamentalmente en la exposición. En general, se considera que los ISRS son la terapia de primera elección en los trastornos de crisis de angustia y agorafobia, pero existen excepciones.

Tabla 1. Dosis iniciales y dosis mínimas eficaces de los ISRS en los trastornos de crisis de angustia o pánico.
Citalopram	10	20
Fluvoxamina	25	100
Fluoxetina	10	20
Paroxetina	10	40
Sertralina	25	50

Los ISRS son eficaces en el pánico y la agorafobia, en las siguientes condiciones:

• Pacientes con escasa severidad.
• Con crisis con síntomas limitados.
• En ausencia de una evitación extensa.
• Predominio de hipocondriasis.
• Comorbilidad con depresión secundaria

Aunque al tratarse de un trastorno crónico las posibilidades del mantenimiento con ISRS, si no producen efectos secundarios sobre la función sexual, pueden ser altas. Los supuestos en los que los ISRS no son de primera elección, son los siguientes: Presencia de una agorafobia incapacitante (se recomiendan IMAOs). Crisis de pánico intensas, frecuentes, casi diarias, atención a urgencias muy frecuentes. Puntuaciones en la escala de ansiedad-agorafobia de Sheehan (SPRAAS) superiores a 95 puntos.

El porcentaje de respuestas a los distintos ISRS en los estudios revisados no muestra diferencias significativas en el tratamiento de las crisis de pánico (Tabla 2).

Tabla 2. Porcentaje de respuestas de IRSR en estudios abiertos y doble ciego en trastornos de crisis de angustia.
ISRS	Nº estudios controlados	% respuesta
Fluvoxamina	12 comparativos con ATD,TCC	25-75
Fluoxetina	6 abiertos, 1 doble-ciego plac	43-70
Sertralina	3 doble-ciego placebo	65-77*
Paroxetina	8 d-c, placebo, ATD	50-70
Citalopram	3 doble-ciego clomipramina (1)	50-60
*Disminución de frecuencia de crisis.

Los resultados con las diversas terapéuticas en los trastornos de pánico-agorafobia se muestran en la tabla 3.

Tabla 3. Estudios controlados de la terapéutica más utilizada en los trastornos de pánico-agorafobia.
Fármacos	Estudios +	Estudios -
Benzodiacepinas	15	1
Antidepresivos tricíclicos	20	4
Inhibidores recaptación serotonina (ISRS)	9	0
Inhibidores monoaminooxidasa (IMAOs)	4	0
Combinación de fármacos	?	?

En una revisión de 1.200 pacientes con T. Pánico tratados con psicofármacos (Ballenger,1997) el 82% reciben como tratamiento benzodiacepinas (alprazolam predominante),el 59% son tratados. con ISRS (52% paroxetina, 30% fluoxetina.),el 49% con Tricíclicos (40% Clomipramina y 26% Imipramina) y un número no determinado de pacientes reciben IMAO´s. De esta distribución se deduce lo que habitualmente sucede en la práctica clínica, en la que la combinación de dos fármacos es la estrategia más habitual de tratamiento del pánico y agorafobia. Además se utiliza s terapia conductual, siendo la más contrastada la terapia de exposición a las situaciones fóbicas o a los pensamientos que provocan miedo (Tabla 4)

Tabla 4. Estudios controlados de terapias psicológicas en los trastornos de pánico-agorafobia.
Tipo de Terapia Psicológica	Estudios +	versus Estudios -
Terapia cognitiva	6	2
Exposición	3	2
Desensibilización sistemática	0	1
P. Psicodinámica	0	1

No existe una uniformidad de aplicación de escalas para evaluar, en todos los estudios, todas las dimensiones del pánico. Recientemente (Shear, 1997) propone los siguientes parámetros, dándoles a cada uno una puntuación de 0-4, para evaluar la gravedad y la eficacia terapéutica: 1.Frecuencia crisis 2,intensidad, 3.distres generado, 4.malestar, 5.Angustia anticipatoria, 6.Grado de. evitación-agorafobia, 7.Miedo interno, 8.Incapacidad laboral (baja) y social (retraimiento).

No existen hasta el momento presente estudios, que comparen ISRS entre sí y por otra parte la forma de evaluación del complejo multidimensional del trastorno de pánico no es seguido con una uniformidad que permita comparar entre sí los resultados expuestos. Los parámetros a evaluar no se abordan con las mismas escalas en los diferentes estudios publicados. Además el criterio de disminución de crisis de pánico, con ser importante, algunos autores, sugieren que es una medida insuficiente para evaluar el tratamiento. Spiegel (1998) ha demostrado que la medida de las crisis son independientes de otras dimensiones sintomáticas, que las escalas de gravedad global correlacionan con la ansiedad-depresión y con la agorafobia, pero no con otras dimensiones del pánico y por último, la disminución de la evitación fóbica supone el 69% de la varianza en la mejoría global, mientras que la reducción de crisis sólo supone el 2%. La reducción rápida de las crisis de pánico no correlaciona con la mejoría de la ansiedad anticipatoria, ni con la evitación, y mantiene poca relación con la mejoría global.

Es posible que la ausencia de respuesta con un ISRS no sea extensible a todos los inhibidores. De hecho, como ejemplo, basta citar un estudio abierto en el que se sustituyó el tratamiento de 5 un pacientes con pánico+abuso alcohol tratados previamente con: imipramina, 200 mg/d. sertralina 50 mg/d, fluvoxamina 50 mg/d. fluoxetina 40 mg/d, clomipramina 50 mg/d , encontrando que 4 respondieron(disminución del 50% en un mes) a dosis de 30 mg/d de citalopram.

Por último señalar entre los Predictores negativos de respuesta farmacológica a largo plazo, en pacientes con trastorno de pánico con agorafobia o sin ella, los siguientes: duración prolongada del trastorno, elevada severidad, alto número de crisis de pánico, evitación fóbica extensa, trastornos de personalidad, baja adaptación social y una elevada comorbilidad. Todos estos parámetros harán a los pacientes muy resistentes a las terapias que hemos comentado. Son pues necesarios nuevos enfoques para mejorar el 30% de los pacientes que siguen padeciendo el trastorno a lo largo de su vida.

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