Fármacos antiepilépticos y función cognitiva. M. E. Garrido Instituto de Neurociencias "Federico Oloriz" Universidad de Granada (España) Correspondencia: C/ Mano de Hierro, 12 3º izquierda. 18001 Granada (España) Tel.629/710250 958/244329 Fax: 958/243064 E-mail: person9@ugranada.ugr.es	ARTÍCULO DE REVISIÓN [Resumen] [Abstract] Introdución. Perspectiva histórica Factores implicados en los efectos cognitivos de los fármacos antiepilépticos Antiepilépticos clásicos y función cognitiva Nuevos antiepilépticos y función cognitiva Conclusiones

Introducción

Todos los fármacos usados en el tratamiento de las epilepsias actúan directamente sobre el Sistema Nervioso Central por lo que, potencialmente, tienen la capacidad de alterar los procesos cognitivos. El objetivo del tratamiento no debe centrarse únicamente en el control de las crisis, sino que debe tender a la integración de los pacientes en su ambiente psicosocial: familiar, académico, laboral, etc.. En otras palabras, el objetivo último debe ser mejorar la calidad de vida del paciente. En este contexto, pequeñas alteraciones en el funcionamiento cognitivo, entendido como capacidad para usar la información del medio de manera adaptativa, pueden llegar a tener un gran impacto en la vida diaria de los pacientes, por lo que conocer los efectos cognitivos adversos de estos fármacos, así como los factores que pueden incrementarlos es esencial para tomar decisiones individualizadas e informadas a la hora de administrarlos. Este artículo pretende presentar una visión general del conocimiento actual de las relaciones entre fármacos antiepilépticos (FAEs) y función cognitiva, atendiendo tanto a los efectos adversos descritos en la literatura, como a los factores que influyen en su aparición, que pueda ayudar al manejo del creciente número de herramientas farmacológicas disponibles en función de las necesidades del paciente concreto.

Perspectiva histórica

Inicialmente, la investigación se centró en el control de las crisis, prestándose escasa atención a los efectos cognitivos ¹. La introducción del fenobarbital (PB) en el tratamiento de la epilepsia en 1912, seguida del de la fenitoína (PHT) en 1938 fueron los principales avances en el tratamiento de esta enfermedad hasta los años cincuenta. Durante este periodo fueron los únicos fármacos eficaces en el control de las crisis. Los primeros estudios sobre los efectos del fenobarbital sobre la función cognitiva no encontraron ningún efecto ² o incluso encontraron efectos beneficiosos ³. En ambos casos las mejoras en el funcionamiento cognitivo posiblemente producidas por el control de las crisis no se tuvieron en cuenta, convirtiéndose en un factor que probablemente enmascaraba los efectos cognitivos del fármaco ¹.

Durante los años cincuenta y sesenta a pesar de la aparición de otro fármaco eficaz en el control de las crisis, la carbamazepina (CBZ), continuó sin prestarse excesiva atención a los efectos cognitivos de los fármacos antiepilépticos (FAEs). No fue hasta la década de los setenta, coincidiendo con la introducción del valproato Sódico (VPA), que el énfasis de la investigación se fijó sobre los efectos cognitivos adversos asociados al uso de FAEs.

En los últimos diez años un cambio en la metodología de investigación farmacológica ha permitido la aparición sucesiva en el mercado una nueva generación de fármacos antiepilépticos - vigabatrina (VGB), lamotrigina (LTG), gabapentina (GBP), felbamato (FBM), tiagabina (TGB) y topiramato (TPM) -. El conocimiento sobre los mecanismos de aparición de los distintos fenómenos antiepilépticos ha aumentado. Se han formulado hipótesis que vinculan la epileptogénesis con alteraciones de los canales de sodio y de calcio que modifican los fenómenos de polarización y repolarización de la membrana neuronal y con disfunciones en los mecanismos transmisores inhibitorios y excitatorios. Algunos de los nuevos fármacos antiepilépticos han sido diseñados en base a estas propuestas teóricas de mecanismo de acción. Sin embargo, el conocimiento de los mecanismos de acción tanto de los antiguos como de los nuevos FAEs dista mucho de ser completo. Algunos fármacos no tienen un único mecanismo de acción, no habiéndose clarificado cual de ellos contribuye en mayor medida a su eficacia. Los mecanismos responsables de los efectos secundarios motores y cognitivos de los FAEs tampoco se conoce a fondo. Generalmente se asume que los efectos secundarios cognitivos están relacionados con los mecanismos anticonvulsionantes, pero otros mecanismos aún no identificados podrían estar contribuyendo a estos efectos adversos ⁴; también los efectos sistémicos de estos fármacos -endocrinos y metabólicos- pueden afectar indirectamente la función cerebral ⁵. La tabla 1 resume el conocimiento actual sobre los mecanismos de acción tanto de los antiguos como de los nuevos FAEs.

Tabla 1. Mecanismos de acción específicos de los fármacos antiepilépticos (FAEs)
FAE	Na+	Ca++ (T)	Ca++ (L,N,P,O)	GABAA	GLUTAMATO
fenitoína	+++		+	+	.
carbamazepina	+++	.		+
fenobarbital	++	.	+	++	++
valproato	++	+	.	.	+
etosuximida	.	+++	.	.	.
diazepam	+	.	+	+++	.
lamotrigina	+++	.	+	.	.
vigabatrina	.	.	.	+++	.
tiagabina	.	.	.	+++	.
gabapentina	+	.	.	++	.
felbamato	+	.	+	+	++
topiramato	++	.	.	++	++
+++ acción bien documentada que se cree da cuenta de la mayor parte del efecto anticonvulsivo del fármaco; ++ efecto de probable significación clínica; + efecto caracterizado tentativamente o visto sólo a concentraciones supraterapéuticas. Adaptado de Meldrum B.S. (4)

Las revisiones recientes de la investigación de los efectos cognitivos de los FAEs clásicos ^{1 6 7 8 9 10} coinciden en señalar los serios problemas metodológicos de los que adolece la investigación en este campo, y que hacen muy difícil llegar a conclusiones claras, ya que, como se podrá observar en las tablas 2 a 5, los resultados de estos estudios en ocasiones son dispares e incluso contradictorios. No obstante parece que estas críticas han sido escuchadas y que en los últimos años se observa un mayor rigor metodológico en la investigación de los efectos cognitivos de los FAEs ¹⁰.

Al margen de las críticas metodológicas, las citadas revisiones coinciden en señalar dos de los factores que más contribuyen a la aparición de efectos cognitivos adversos en el uso de los fármacos antiepilépticos: la politerapia y el empleo de dosis altas de fármaco, que junto con otros factores, como puede ser la edad, que contribuyen, si no a la aparición, sí a la importancia de los estos efectos cognitivos adversos, , serán analizados en el siguiente apartado.

Factores implicados en los efectos cognitivos de los fármacos antiepilépticos.

Politerapia

Existen muchos estudios que sustentan la idea de que con la politerapia no se consigue una mejoría importante en el control de las crisis y sin embargo aumenta la incidencia de efectos adversos, incluso cuando los niveles plasmáticos se mantienen dentro del rango terapéutico estándar. Por ejemplo, el estudio del Collaborative Group for Epidemiology of Epilepsy, Milan ¹¹ muestra que la reducción en el número de FAEs se acompaña de disminución de la somnolencia e incremento en la ejecución psicomotora en pacientes institucionalizados. Schain et al. ¹² mostraron una mejora general en atención y alerta al cambiar el régimen de 45 niños de politerapia a monoterapia con carbamazepina. Shorvon y Reynolds ¹³ redujeron el tratamiento de 40 pacientes epilépticos crónicos de politerapia a monoterapia; el 55% de los que pacientes cuyas crisis fueron mantenidas bajo control con la monoterapia mostraron mejorías en estado de ánimo, sociabilidad, concentración, atención y conducción. Thompson y Trimble ¹⁴ indican que tanto la función motora como la cognición, incluyendo atención, exploración visual y memoria visual y verbal de 35 pacientes epilépticos adultos mejoraron tras la disminución en el número de FAEs administrados. Ludgate ¹⁵ un año después del cambio de politerapia a monoterapia en 12 pacientes epilépticos, observó una mejora del IQ en la escala WAISS, además de incrementos en las puntuaciones de algunas escalas como diseño de bloques, ensamblaje de objetos, dígitos simbólicos y test de retención visual de Benton. Prevey ¹⁶ observó mejora en siete medidas cognitivas y una de estado de ánimo tras el cambio de politerapia a monoterapia con valproato sódico.

Dosis de fármaco

Parte de la investigación sobre los efectos cognitivos de los FAEs se ha centrado en el deterioro asociado con el incremento de las dosis de fármaco y de los niveles plasmáticos del mismo.

Tchicaloff y Gaillard ¹⁷ demostraron que el aumento de la dosis de fenobarbital estaba relacionado con decrementos en las puntuaciones de algunos subtests del WAISS en 20 pacientes epilépticos. Reynolds y Travers ¹⁸ encontraron que en 57 pacientes niveles significativamente altos de fenitoína y fenobarbital se relacionaban con reducción de la velocidad psicomotora. Dekaban y Lehman ¹⁹ evaluaron secuencialmente los niveles plasmáticos y la función cognitiva a dosis bajas, medias y altas de FAEs en 15 pacientes epilépticos. Los resultados indicaban mejoras en la vigilancia y el tiempo de reacción con las dosis más bajas. Thompson y Trimble ²⁰ encontraron mejoras en las puntuaciones en test de concentración y recuerdo en pacientes a los que se les administraban dosis bajas respecto a los que recibían dosis altas de fármaco.

Edad

Algunos estudios señalan que los FAEs causan poco o ningún deterioro comportamental y cognitivo tanto en niños como en adultos 21 y que los efectos cognitivos de la mayoría de los FAEs son comparables a lo largo del ciclo vital 7. Sin embargo en otros estudios en animales y humanos se ha observado que varios FAEs pueden afectar al Sistema Nervioso Central en desarrollo ^{22 23}. Los niños parecen ser mas susceptibles a los efectos negativos de los fármacos debido al desarrollo físico y cognitivo que ocurre durante los primeros años de vida ²⁴. Si bien aún no está establecido el efecto de la exposición prenatal a los FAEs, hay evidencia de que los hijos de madres tratadas con FAEs durante el embarazo tienen mas riesgo de presentar retraso evolutivo y retardo mental ^{25 26}.

Aunque los estudios en esta población son limitados y se necesita más investigación con mayor control de otras variables, los datos sugieren que es especialmente necesario el escrutinio de los posibles déficits atencionales o de "arousal" que puedan contribuir a déficits en aprendizaje y memoria durante un periodo en el que se están adquiriendo las bases de la competencia cognitiva y social cruciales para el ajuste a largo plazo en los campos académico e interpersonal.

No menos importante es el impacto de los FAEs en la vejez dónde el efecto de las crisis y la medicación puede sumarse a un deterioro preexistente de las funciones cognitivas. Se ha observado que este grupo de edad es más vulnerable a los efectos cognitivos adversos de los fármacos debido al declive general en el funcionamiento físico y cognitivo que ocurre típicamente con la edad ²⁷. Los pacientes geriátricos han recibido muy poca atención en la investigación sobre FAEs. Una excepción la constituye el estudio de Craig y Tallis ²⁸ en el que se compararon los efectos de fenitoína y valproato en pacientes de edad avanzada con crisis epilépticas de comienzo reciente. Sólo se observaron diferencias mínimas entre estos dos FAEs o entre la ejecución antes y después de la administración del fármaco.

Antiepilépticos clásicos y función cognitiva

Fenobarbital

Tabla 2.Efectos cognitivos asociados al fenobarbital.
AUTORES	DISEÑO	TRATAMIENTOS	N	DURACIÓN	VARIABLES COGNITIVAS
Población : niños con epilépsia
Ounsted, 1955 (29)	?	PB / PRM	70	?	Exacerbación de la hiperactividad preexistente y tendencia agresiva en el grupo PB.
Camfield et al., 1979 (30)	doble ciego	PB / Plac	65	8 a 12 meses	No diferencias IQ entre grupos. Agitación diurna, irritabilidad y problemas de sueño en el grupo PB.
Bourgeois et al., 1979 (31)	prospectivo	FAEs a nivel tóxico	72	4 años	Disminución del IQ con niveles tóxicos de PB.
Corbert et al., 1985(32)	?	Politerapia	312		Mayor incidencia de problemas de conducta en niños que reciben PB.
Vining et al., 1987 (33)	cruzado, (R)	PB x VPA	21	6 meses	PB<VPA en 4 medidas neuropsicológicas: aprendizaje a corto plazo, construcción, ejecución y escala completa IQ.
Mitchel y Chavez, 1987(34)	paralelo	CBZ / PB	?	1 año	Ningún efecto significativo de PB.
Calandre et al., 1987(35)	paralelo	PB/VPA/ninguno	23/26/40	9-12 meses	Aumento significativo respecto al pretest en las puntuaciones IQ, (verbal, escala completa y de ejecución) en los grupos VPA y control pero no el grupo PB.
Herranz et al., 1988 (36)	?	PB	392		Efectos adversos independientes de la dosis en el 64% de los sujetos.
Farwell et al., 1990 (37)	paralelo	PB / Plac	217	2 años	PB<Plac en IQ, (8 puntos). Mejora de 5 puntos IQ a los 6 meses de la interrupción del tratamiento con PB.
Población: adultos con epilépsia
Tchicaloff y Gaillard, 1970 (17)	?	PB	20	?	Correlación entre dosis PB y ejecución deficitaria en algunos subtests del WAISS.
McLeod et al., 1978 (38)	paralelo	(PBbajo® PBalto) /ninguno	19 / 20	7-8 días	PBalto < control en tarea de búsqueda de Stenberg, (memoria a corto plazo). PB = control en tarea de emparejamiento de letras de Posner, (memoria a largo plazo).
Población : voluntarios sanos
Hutt et al., 1968 (39)	?	PB	4	hasta 1 més	Relación entre niveles plasmáticos y ejecución perceptuomotora. Ítems como vigilancia, presión de llave, aprendizaje verbal y velocidad de discurso disminuidas con niveles altos de fármaco.
Meador et al., 1994 (7)	cruzado, (R)	PBxPHTxVPA	59	?	Déficits en Tiempo de reacción, atención y vigilancia

El fenobarbital (PB) ha sido asociado con diversos efectos nocivos sobre la cognición y la conducta tanto en pacientes epilépticos (niños y adultos) como en voluntarios sanos. Como puede apreciarse en la Tabla 2 diversos estudios muestran que la administración de PB puede deteriorar algunas funciones cognitivas mientras que otros no observan dichas alteraciones. Las revisiones recientes ¹,⁸,⁹,¹⁰ achacan estos resultados contradictorios a los problemas metodológicos que ha venido sufriendo la investigación en éste área. No obstante en la mayoría de los estudios se observa algún efecto nocivo del fenobarbital sobre la cognición.

Fenitoín

Tabla 3. Efectos cognitivos asociados con la fenitoína
AUTORES	DISEÑO	TRATAMIENTOS	N	DURACIÓN	VARIABLES COGNITIVAS
Población : niños con epilépsia
Stores y Hart , 1976 (40)	?	E. focal / E. generalizada	34	2 años	Puntuación significativamente más baja en habilidad lectora con PHT que con otros FAEs tras dos años de tratamiento.
Bourgeois et al., 1983 (31)	prospectivo	FAEs a nivel tóxico	72	4 años	Niveles tóxicos PHT no asociados a disminución en medidas cognitivas
Corbert et al. 1985 (32)	?	Politerapia	312	?	Caída de más de 15 puntos de IQ asociada a niveles altos de PHT.
Herranz et al., 1988 (36)	transseccional	PHTbajo x PHTalto			Efectos conductuales dosis-dependientes: falta de descanso, tiempo breve de sueño, hiperactividad y cansancio asociados a niveles altos de PHT.
Aman et al., 1994 (41)	cruzado (R)	PHTbajo x PHTalto /ninguno	50	?	Ningún efecto de la concentración de PHT sobre medidas neuropsicológicas motoras y cognitivas
Tonnby et al. (1994)	paralelo	discontinuación PHT/CBZ/VPA/ ninguno	10/56/17	6-7 meses	Ninguna diferencia significativa respecto al grupo control tras la retirada de los fármacos.
Población : adultos con epilépsia
Thompson y Trimble,1982b (14)	?	PHTbajo x PHTalto	?	3 meses	Déficits en la ejecución de tareas cognitivas asociados a niveles altos de fármaco.
Andrewes et al., 1986 (43)	seguimiento tests a intervalos regulares	CBZ / PHT /ninguno	21/21/21	3,6 a 5,8 años	Los pacientes tratados con PHT muestran un decrementos significativo en tareas de memoria respecto a los grupos CBZ y control.
Gallasi et al., 1987 (44)	pretest-posttest con grupo control	PHT / ninguno	10	21 meses	Decrementos en capacidad de concentración, función visuomotora e inteligencia general respecto al grupo control que desaparecen con la retirada completa de PHT.
Duncan et al., 1990 (45)	paralelo	Politerapia /Politerapia® PPHT / PCBZ / PVPA)	25/20-21/14-15/22	4 semanas	La ejecución en una medida de atención y concentración (test de cancelación de letras) de los pacientes tratados con PHT mejoró tras la retirada del fármaco.
Dodrill y Troupin, 1977 (46)	cruzado (R)	CBZ x PHT	40	4 meses	Deterioro en 4 de 11 medidas neuropsicológicas en el grupo PHT respecto al grupo CBZ
Dodrill y Troupin,1991 (47)	cruzado (R)	CBZ x PHT	40	4 meses	No diferencias entre grupos al equiparar los niveles plasmáticos de los fármacos.
Población : voluntarios sanos
Ideström et al., 1972 (48)	cruzado (R)	PHT x Plac	15	2 horas	Disminución de la capacidad de concentración. Decremento en las autoevaluaciones de estado de ánimo y concentración
Stephens et al., 1974 (49)	cruzado (R)	ninguno® (PHTbajo x PHTalto )	107	2 semanas	Decremento en las autoevaluaciones de estado de ánimo y concentración.
Smith et Lowrey, 1975 (50)	cruzado (R)	ninguno ® (PHT x Plac)	10	3 semanas	En esta población (ancianos) se observan efectos beneficiosos de PHT en varias escalas del WAISS (información, comprensión y dígitos simbólicos).
Thompson et al., 1980 (51)	cruzado (R)	PHT x Plac CBZ x Plac	8 8	2 semanas	Efectos nocivos de PHT en 5 de 6 medidas de memoria (recuerdo de nueva información).
Thompson et al., 1981 (52)	cruzado (R)	ninguno ® (PHT x Plac)	8	2 semanas	PHT (100 mg t.i.d.) produce disminución significativa en diversas medidas cognitivas de memoria y velocidad mental y motora.

Los efectos de la fenitoína sobre la conducta y las funciones cognitivas en niños parecen ser generalmente leves, sin embargo este fármaco actualmente no se emplea en niños debido a otros efectos tóxicos que provocan anormalidades en el crecimiento tisular. Estudios con pacientes con crisis bien controladas encuentran pocos efectos cognitivos adversos. Sí aparecen, en cambio, en pacientes con síndromes epilépticos complejos, pacientes con problemas neuroconductuales coexistentes y con niveles plasmáticos tóxicos de PHT. La Tabla 3 resume los resultados de la investigación de este fármaco.

La mayoría de los estudios bien controlados con adultos demuestran algunos efectos adversos conductuales y cognitivos de la PHT, siendo éstos generalmente leves y dosis-dependientes. Estos efectos encontrados son, sin embargo, controvertidos. Mientras algunos autores afirman que es uno de los FAEs más tóxicos ^{46 53}, algunos encuentran efectos positivos en reducción de la ansiedad, la angustia y la irritabilidad (especialmente en poblaciones no epilépticas) y otros encuentran un perfil similar a otros FAEs o bien no encuentran ningún efecto ¹. La cinética de orden cero de este FAE hace que con pequeños cambios de dosis se puedan producir marcados incrementos de los niveles plasmáticos. Cuando se controlan los niveles tóxicos desaparecen la mayor parte de los efectos cognitivos adversos importantes ⁵⁴.

Carbamazepina

Tabla 4. Efectos cognitivos relacionados con la carbamazepina
AUTORES	DISEÑO	TRATAMIENTOS	N	DURACIÓN	VARIABLES COGNITIVAS
Población : niños con epilépsia
Schain et al., 1977 (12)	?	Politerapia ® CBZ	?		Mejoría en las puntuaciones de tests psicológicos al pasar a monoterapia con CBZ.
Forsythe y Sills, 1984 (55)	?	discontinuación CBZ / PHT /VPA	?	?	CBZ ocasiona mayores problemas de memoria que PHT o VPA.
Mitchell y Chavez, (34)	paralelo	CBZ / PB	30	12 meses	Ninguna diferencia entre grupos en las puntuaciones WISC-R y escalas McCarthy.
O’Dougherty et al., 1987 (56)	paralelo	ninguno ® (CBZbajo x CBZalto )/ ninguno	6-11	2 semanas a 1 año	Ningún efecto de niveles bajos de CBZ sobre la ejecución en tareas cognitivas. Niveles moderados mejoran ejecución de velocidad de coordinación ojo-mano. Niveles altos empeoran ejecución en aprendizaje de pares asociados.
Aman et al., 1990 (57)	cruzado (R)	CBZbajo x CBZalto /ninguno	50	> 1 año	Mejoría significativa con niveles altos de CBZ, con menor agitación mientras están sentados, mayor estabilidad motora y mantenimiento de la atención.
Forsythe et al., 1991 (58)	paralelo (R)	ninguno ® (CBZ/PHT/VPA/ninguno)	14/14/14/31	1año	Efectos nocivos de CBZ en tareas de memoria y en tareas con un fuerte componente visuomotor.
Aldenkamp et al., 1993 (21)	paralelo	discontinuación PHT/CBZ/VPA/ ninguno	10/56/17	6-7 meses	No diferencias entre grupos.
Población : adultos con epilépsia
Dalby, 1971 (59)	?	Politerapia + CBZ	93	?	Mejoría en síntomas psiquiátricos en pacientes que los sufrían.
Dodrill y Troupin, 1977 (46)	cruzado (R)	CBZ x PHT	40	4 meses	Deterioro en 4 de 11 medidas neuropsicológicas en el grupo PHT respecto al grupo. CBZ
Thompson y Trimble, 1982a (14)	paralelo	P/(P® red/(Pred + CBZ))	6	6 meses	Mejoría en la mayoría de la tareas de memoria en el grupo Pred + CBZ.
Thompson y Trimble, 1982b (14)	cruzado ?	CBZbajo x CBZalto	?	3 meses	Cambios mínimos en la ejecución entre los dos niveles de fármaco. Ligero deterioro con niveles altos en velocidad para movimientos manuales y stroop.
McPhee et al., 1986 (60)	cruzado (R)	CBZ + (dosis adicional x Plac)	8	18 horas	Efectos nocivos agudos sobre la función cognitiva con niveles tóxicos de CBZ.
Andrewes et al., 1986 (44)	seguimiento tests a intervalos regulares	CBZ / PHT /ninguno	21/21/21	3,6 a 5,8 años	Los pacientes tratados con CBZ muestran un deterioro mínimo. El efecto más patente aparece en una tarea de rastreo.
Meador et al., 1990 (61)	cruzado (R)	PB x PHT x CBZ	15	3 meses	CBZ = PHT > PB.
Gillham et al., 1990 (62)	solo posttest no aleatorio	PHT/CBZ/VPA/ninguno	19/35/30	> 3 meses	CBZ < VPA y control en tareas que implican componente psicomotor.
Dodrill y Troupin, 1991 (48)	cruzado (R)	CBZ x PHT	40	4 meses	No diferencias entre grupos al equiparar los niveles plasmáticos de los fármacos.
Rönnberg et al., 1992 (63)	paralelo	(ninguno® CBZ) / ninguno	14	6 semanas	Ningún efecto de CBZ sobre tareas de memoria. (Niveles plasmáticos por debajo de la dosis terapéutica estándar).
Helmsteadter et al., 1993 (64)	paralelo	ninguno ® (CBZ / VPA) / ninguno	11/5	6-8 semanas	Ninguna diferencia respecto al grupo control de voluntarios sanos (n=19) en 20 medidas cognitivas.

Distintos estudios con niños muestran que la CBZ produce sólo pequeños efectos adversos conductuales y cognitivos a dosis terapéuticas ^{21 65}. Los resultados de los estudios son contradictorios; se han encontrado tanto efectos beneficiosos en niños con desórdenes psiquiátricos con y sin epilepsia como ausencia de cambios conductuales o consecuencias adversas sobre la conducta, especialmente en niños con retraso mental o problemas neuroconductuales. No aparecen correlaciones consistentes entre niveles de CBZ y medidas conductuales ya que se ha observado tanto leve empeoramiento como mejoras en los mismos y en distintos tests ¹. La mayoría de los estudios con adultos muestran poco o ningún deterioro cognitivo relacionado con la CBZ. No obstante varios estudios han hallado evidencia de problemas conductuales y cognitivos asociados a la CBZ que son dosis-dependientes pero que en algunos individuos pueden aparecer con dosis bajas.

Durante los últimos 15 años estudios bien controlados han establecido la efectividad de la CBZ en el tratamiento profiláctico del trastorno bipolar y el tratamiento de la ^{66 67}. Se ha encontrado cierta evidencia de efectividad en el tratamiento de trastornos depresivos ⁶⁸ e incluso algunos estudios de casos sugieren posibilidades de efectividad para el tratamiento de la esquizofrenia o la ansiedad, aunque estudios bien controlados no encuentran eficacia en estos trastornos ⁶⁹. A la vista de tan dispares resultados parece necesario una mayor profundización en el estudio de los efectos cognitivos y conductuales de este fármaco.

Valproato

Tabla 5. Efectos cognitivos asociados al ácido valpróico
AUTORES	DISEÑO	TRATAMIENTOS	N	DURACIÓN	VARIABLES COGNITIVAS
Población : niños con epilépsia
Bourgeois et al., 1983 (31)	prospectivo	FAEs a nivel tóxico	72	4 años	Ninguna relación entre niveles tóxicos de VPA y deterioro intelectual.
Herranz et al., 1988 (36)	transseccional	VPAbajo x VPAalto	?	?	Cambios conductuales dosis-dependientes: somnolencia y agresividad.
Aman et al., 1987 (70)	cruzado (R)	VPAbajo x VPAalto	46	?	Efectos nocivos dosis-dependientes en velocidad psicomotora y en algunos tests cognitivos.
Vining et al., 1987 (33)	cruzado (R)	PB x VPA	21	6 meses	VPA > PB. Algunos efectos cognitivos en el grupo VPA: hiperactividad, incapacidad de parar, infelicidad e incapacidad para concluir tareas).
Población : adultos con epilépsia
Sommerbeck et al., 1977 (71)	cruzado (R)	VPA x Plac	20	12 semanas	Incrementos en el tiempo de reacción en el grupo VPA y el tiempo de para completar algunas tareas (cancelación visual, stroop y lectura de un párrafo).
Thompson y Trimble, 1982b (14)	cruzado ?	VPAbajo x VPAalto	?	3 meses	Déficits en la ejecución de tareas cognitivas con niveles altos similares a los encontrados con PHT.
Prevey et al., 1989 (16)	intragrupo pretest-posttest	P ® VPA	8	5 meses	Mejoría en las puntuaciones de medidas cognitivas y de estado de ánimo al pasar de politerapia a monoterapia con VPA.
Gallassi et al., 1990 (72)	pretest-posttest con grupo control	VPA / ninguno	20	21 meses	Ligeros efectos nocivos sobre atención, función visuomotora, complejo decisión-acción y velocidad psicomotora.
Duncan et al., 1990 (46)	paralelo	P / (P ® (PPHT/PCBZ/PVPA)	25/20-21/14-15/22	4 semanas	Ligeros efectos nocivos similares sobre tareas motoras observados con los tres fármacos.
Población : de voluntarios sanos
Thompson y Trimble, 1981 (73)	cruzado (R)	ninguno® (VPAx Plac)	10	2 semanas	Mínimo deterioro de algunas funciones cognitivas respecto a Placebo: enlentecimiento de la velocidad de procesamiento cognitivo, significativas sólo en tareas con alta demanda.
Meador et al., 1994 (7)	cruzado (R)	PBxPHTxVPA	59	?	VPA = PHT >PB. VPA produce leves pero significativos en varias medidas cognitivas (tiempo de reacción, dígitos simbólicos) y de estado de ánimo (vigor, fatiga, confusión).

A niveles terapéuticos el VPA no parece mostrar mucha toxicidad conductual o cognitiva en la mayoría de los niños. Sin embargo hay alguna evidencia de aparición de efectos nocivos dosis dependientes. En adultos el VPA presenta un buen perfil conductual y cognitivo a dosis terapéuticas (50-100 m g/ml), no obstante, a este nivel pueden observarse ligeros deterioros en atención, función visomotora, complejo decisión-acción y velocidad psicomotora. La mayoría de los estudios no encuentran relación entre niveles plasmáticos y función cognitiva en este rango ¹. Estudios con voluntarios sanos muestran leves efectos tanto negativos - sedación, deterioro en decisión-acción) como positivos -aumento de la vigilancia, autoevaluación del nivel de alerta, coordinación-.

Al igual que la CBZ, el VPA se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la manía y el trastorno bipolar ^{74 75}. Se ha postulado cierta eficacia en el tratamiento de la depresión y el trastorno esquizoafectivo ^{76 77}.

Estudios comparativos

A comienzos de los años 80 se comenzó a enfatizar la importancia de los efectos cognitivos adversos en la elección de fármacos. Se llevaron a cabo una serie de estudios sobre efectos cognitivos diferenciales de distintos FAEs - fenitoína, fenobarbital, clonazepam y carbamazapina - tanto en pacientes con epilepsia ⁴⁴,^{47 78} como en voluntarios sanos ^{20 53 75}. La conclusión general a la que se llegó con estos estudios fue que los distintos FAEs presentaban diferentes perfiles en cuanto a producción de efectos cognitivos, resultando favorecida la carbamazepina respecto al resto, especialmente respecto a la fenitoína. Sin embargo a principio de los años 90 se hizo notar que los estudios mencionados adolecían de serios problemas metodológicos. Diseños más depurados y reanálisis de estos primeros estudios mostraron que las diferencias en efectos cognitivos producidos por estos dos FAEs eran sutiles ^10.

Los efectos cognitivos diferenciales de los antiepilépticos clásicos continúan siendo controvertidos. Se han observado resultados contradictorios entre pacientes y controles sanos ⁶. Aunque los efectos cognitivos de algunos FAEs clásicos - carbamazepina, fenitoína y valproato -parecen ser modestos, se ha observado consistentemente efectos adversos con fenobarbital, benzodiazepinas y bromuros ^{7 79}. Estudios posteriores con voluntarios sanos con los que ha sido posible controlar factores como el efecto de las crisis y el daño cerebral preexistente arrojan resultados similares a los obtenidos con grupos de pacientes: No se observan diferencias consistentes en la ejecución cognitiva de voluntarios sanos a los que se ha administrado carbamazepina, fenitoína o valproato, en cambio, se observa una ejecución ligeramente peor en medidas neuropsicológicas tras la administración de fenobarbital ^{80 81 82}.

Nuevos antiepilépticos y función cognitiva

Al contrario de lo sucedido con los FAEs clásicos, los efectos nocivos de estos nuevos fármacos han sido investigados en la fase previa a su comercialización. En los últimos años se han llevado a cabo varias investigaciones sobre los efectos cognitivos de los nuevos FAEs en pacientes epilépticos, a pesar de lo cual el conocimiento de los mismos es aún incompleto. Los efectos diferenciales de estos nuevos fármacos y su razón riesgo-beneficio respecto a los clásicos continúa siendo problemática. La tabla 6 ofrece una visión general de los resultados de la investigación de los efectos nocivos sobre la cognición de los nuevos FAEs recientemente introducidos en el mercado español.

Tabla 6: Efectos cognitivos relacionados con los nuevos FAEs
Estudio	diseño	tratamientos	Población	Variables cognitivas
Felbamato
preclínicos				Insomnio, diplopía, cefalea, somnolencia (2-5%) ataxia, visión borrosa (1%), depresión ansiedad y psicosis (<1%)
Felbamate Study Group in Lennox-Gastaut Syndrome ,1993 (83)	grupos paralelos	FAEs + (FBMx PLAC)	niños con síndrome Lennox-Gastaut	Aumento de la alerta y la respuesta verbal en el grupo FBM.
Dodson, 1993 (84)	seguimiento 12 meses	FAEs + (FBMx PLAC)	niños con síndrome Lennox-Gastaut	Anorexia, insomnio, dolor de cabeza y somnolencia.
Gabapentina
Dodrill et al., 1992 (85)	X-over	CBZx GBPx (CBZ+GBP)	voluntarios sanos	ningún efecto adverso sobre la función cognitiva. Ligera relación de GBP con mejoría en medidas de memoria y atención.
Arnett y Dodrill, 1995 (86)	?	P ® GBP	adultos epilépticos	Mejorías en las funciones cognitivas.
Lee et al., 1996 (87)	seguimiento	FAEs + GBP	niños epilépticos	hiperactividad, conducta agresiva y actitudes desafiantes.
Leach et al., 1997 (88)	X-over	GBZ (1200 x1800 x 2400 mg/día) x Plac	adultos epilépticos	ningún efecto sobre medidas cognitivas ni en apreciaciones subjetivas de fatiga, preocupación, estado de ánimo o disforia. Se aprecia sedación con la dosis más alta.
Lamotrigina
Smith et al., 1993 (89)	paralelo (R)	P + (LTG / Plac)	adultos epilépticos	LTG = Plac en medidas neuropsicológicas de concentración, ejecución psicomotora y actividad mental repetitiva. LTG > Plac en medidas de calidad de vida.
Mervaala et al., 1995 (90)	?	ninguno ® LTG	Voluntarios jóvenes /ancianos	Aumento del arousal. Mejoría en funciones de memoria simple. Enlentecimiento de velocidad psicomotora simple (finger tapping)
Vigabratina
Gillham et al., 1993 (91)	X-over (R)	P + (LTG / Plac)	adultos epilépticos	VGB=Plac en todas las medidas cognitivas.
Grunewald et al., 1994 (92)	paralelo (R)	P + (LTG / Plac)	adultos epilépticos	VGB se asocia con reducción en las medidas de velocidad motora y puntuación general en test de aprendizaje de dibujos. Ninguna otra medida se ve afectada.
Kälviäinen et al., 1995 (93)	seguimiento 12 meses	CBZ / VGB	pacientes epilépticos	Ningún efecto nocivo de VGB. Mejoras en memoria semántica y episódica y flexibilidad mental.
Dodrill et al , 1995 (94)	paralelo	FAEs + (VGB / Plac)	pacientes epilépticos	Ningún efecto nocivo en 8 medidas neuropsicológicas salvo un decremento en el test de cancelación de dígitos a dosis altas.
Provinciali et al., 1996 (95)	paralelo	FAEs + (VGB / Plac)	pacientes epilépticos	Ningún efecto sobre adverso sobre la cognición en el grupo VGB. Ligeras mejoras en este grupo y cambio positivo en el estatus psicológico.
Mónaco, 1996 (96)	revisión bibliográfica	VGB	pacientes epilépticos	En la mayor parte de los estudios se observan ligeras mejorías en el funcionamiento cognitivo.
Topiramato
Privitera et al., 1995 (97)	seguimiento 15 meses	FAEs + TPM	adultos epilépticos	Ningún decremento en recuerdo ni fluidez verbal. La principal medida de atención disminuye con el tiempo.
Burton y Harden, 1997 (98)	seguimiento 3 meses	TPM	adultos epilépticos	Correlaciones significativas entre dosis de TPM y medidas de atención. A mayor dosis atención más pobre.
Bittermann y Steinhoff , 1997 (99)	prospectivo	FAEs + TPM	adultos epilépticos	Nerviosismo y agresión independientes de la dosis. Ataxia, vértigo, somnolencia y disartria dosis dependientes.
Tiagabina
Sveinborjnsdottir et al., 1994 (100)	seguimiento 7 semanas	TGB /Plac	adultos epilépticos	Ningún cambio cognitivo ni en el EEG durante el seguimiento.
Dodrill et al., 1995 (101)	seguimiento 12 semanas	TGB /Plac	adultos epilépticos	ningún efecto nocivo sobre habilidades cognitivas ni medidas de calidad de vida.
Kälviäinen et al., 1995 (102)	paralelo (R)	FAEs + (TGB /Plac)	adultos epilépticos	Ningún efecto nocivo de TGB en medidas neuropsicológicas ni EEG.
Dodrill et al., 1997(103)	paralelo (R)	FAEs + (TGB /Plac)	adultos epilépticos	Ningún cambio en las puntuaciones cognitivas y de calidad de vida respecto a la línea base

Conclusiones

El concepto epilepsia engloba una serie de síndromes diversos pero en cualquier caso bastante incapacitantes para la vida diaria de los pacientes. El contar con tan amplio arsenal farmacológico capaz en gran parte de los casos de mantener un control aceptable de las crisis ha mejorado muchísimo las expectativas de calidad de vida de estos pacientes. Sin embargo no hay que olvidar que el tratamiento farmacológico introduce un factor que puede interferir con esta calidad de vida.

De la presente revisión se desprende que todos los fármacos analizados interfieren en alguna medida con el funcionamiento cognitivo. Sin perder de vista el objetivo principal que es el control de las crisis, hay que evitar los factores que contribuyen a incrementar los efectos cognitivos nocivos: la politerapia y las dosis elevadas. La investigación ha demostrado que siempre que los niveles plasmáticos se mantengan dentro del rango terpéutico estándar y se evite el empleo simultáneo de más de un fármaco la interferencia que producen sobre la función cognitiva es leve.

Otros factores como la edad de los pacientes deben ser tenidos en cuenta a la hora de aplicar el tratamiento farmacológico. Si bién los FAEs parecen tener un perfil similar de efectos cognitivos en niños y en adultos, en la población infantil es especialmente importante el tratar de evitar disfunciones cognitivas que pueden acarrear alteraciones del desarrollo o el rendimiento académico. Es importante asimismo, investigar la respuesta de sujetos de edad avanzada en los que los fármacos puedan incrementar déficits cognitivos preexistentes.

Ningún fármaco antiepiléptico, con la excepción del fenobarbital que muestra un perfil más nocivo que el resto en cuanto a efectos cognitivos, parece ser superior a los demás, por lo que ninguno de ellos puede considerarse el fármaco de elección en lo que respecta a la protección de la función cognitiva.

Por último, no todos los pacientes tienen la misma respuesta ante estos fármacos, ni la demanda sobre su funcionamiento cognitivo en la vida diaria es la misma para todos ellos. Por todo ello la sugerencia de que el tratamiento debe ser siempre individualizado en función de las necesidades y respuesta de cada paciente parece la conclusión más adecuada para este artículo.

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