Estimulación magnética transcraneal repetitiva: una nueva intervención neurobiológica buscando un lugar en psiquiatría. A propósito de cinco casos. M. García*, A. González*, Mª. Romera**, J. Micó**, M. Crespí**, I. Capllong***, H. Arnillas*** * Hospital Psiquiátrico. Mallorca. España. ** Hospital Son Dureta. Mallorca. España. *** Hospital de Manacor. Mallorca. España. Correspondencia: Hospital Psiquiátrico de Mallorca Dr. Mauro García Toro C/. Jesús, 40 07003 Palma de Mallorca - Illes Balears (España) E-mail: magato@intersalud.es

CASO CLÍNICO [Resumen] [Abstract] Metodología y aspectos clínicos comunes a los cinco casos. Comentarios sobre los casos descritos. Reflexiones en torno al desconocido mecanismo de acción de la rTMS desde las teorías de la complejidad o del caos. Recapitulación y conclusiones.

La Estimulación Magnética Transcraneal (TMS), es una forma de estimulación no invasiva de la corteza cerebral humana. Consiste en la producción de una corriente eléctrica muy breve que al atravesar una pequeña bobina de alambre de cobre colocada sobre el cuero cabelludo, genera un campo magnético de suficiente intensidad como para traspasar el cráneo y depolarizar las neuronas de la corteza que se encuentran a 1.5 - 2 cm por debajo. La TMS puede administrarse en pulsos únicos o, desde hace pocos años, a modo de trenes (series de pulsos regulares repetitivos), de frecuencia y duración variables. En este último caso recibe el nombre de Estimulación Transcraneal Repetitiva (rTMS), siendo a esta variante, mucho más capaz de perturbar la corteza cerebral de forma duradera, a la que nos referiremos a partir de ahora. Dos de sus características más destacables, que la diferencian de la estimulación eléctrica transcraneal (electroshock) es que no se difunde por la corteza, desencadenando crisis comiciales, ni estimula terminaciones nerviosas sensitivas, por lo que es indolora (1, 2). En los últimos años está aumentado considerablemente el número de artículos en revistas de impacto y son cada vez más las reuniones científicas internacionales donde se abordan y ponen en común las últimas investigaciones sobre esta intervención neurobiológica. Con ello se intenta contribuir a consensuar normas para su empleo seguro, parámetros de administración, dosis, indicaciones, contraindicaciones, etc.

Uno de sus primeros usos fue la supresión selectiva del habla al aplicarse sobre el área de Broca, como método de confirmar el hemisferio dominante para el lenguaje antes de la resección quirúrgica de focos epileptógenos (3, 4, 5). Además de para explorar procesos cognitivos y perceptivos; aprendizaje motor, memoria de trabajo o percepción visual y atención (1, 6, 7, 8), también se ha empleado para el estudio de la fisiopatología de enfermedades neurológicas como la epilepsia, mioclonias, síndrome de Gilles de la Tourette, migraña, Párkinson o enfermedades vasculares cerebrales (7, 9, 10).

En psiquiatría, los estudios fisiopatológicos y terapéuticos han abordado hasta ahora la esquizofrenia, el trastorno obsesivocompulsivo y sobre todo la depresión (11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18). Es precisamente en este último campo donde más interés ha suscitado hasta ahora, y ya se dispone de estudios controlados que demuestran eficacia clínica, aunque ciertamente es todavía escasa la evidencia experimental para respaldar su papel como tratamiento antidepresivo (11, 12).

El objetivo de este trabajo es dar a conocer las principales características y posibilidades de la rTMS, a través de la presentación de cinco de los primeros casos a los que la aplicamos en el Hospital Psiquiátrico de Mallorca durante el proceso de puesta en marcha de la técnica, previo al inicio de estudios controlados actualmente en curso. Tuvimos la suerte de contar para ello con el asesoramiento y supervisión del equipo del Dr. Alvaro Pascual-Leone que tiene una amplia y reconocida experiencia en este campo (3, 6, 7, 12).

Metodología y aspectos clínicos comunes a los cinco casos.

La estimulación se realizó con un equipo Dantec MagPro, equipado con una bobina en forma de ocho. El lugar de aplicación, siempre en el lóbulo frontal, se situaba 5 cm por delante del punto de la corteza motora en el que se conseguía una respuesta más amplia y selectiva de abducción del pulgar mediante pulsos de estimulación simple, el cual suele corresponderse con las áreas 46 y 9 de Brodman. La intensidad de estimulación repetitiva se hacía al 90 % del umbral motor. Cada paciente recibió 10 sesiones en días laborables consecutivos. Se administraba en cada una de ellas 30 trenes de 20 Hz y dos segundos de duración cada uno; en total 1200 pulsos. Esperábamos entre 20 y 40 segundos entre la aplicación de cada tren. El hemisferio donde se estimuló a cada paciente se eligió según la información a la que tuvimos acceso sobre experimentos previos, en los que la estimulación sobre hemisferio izquierdo se recomendaba para pacientes con depresión y en el derecho para enfermos con esquizofrenia o fases maníacas (11, 12, 13, 14, 15).

Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito, en presencia de sus familiares más directos. En él se exponían las contraindicaciones de la técnica (antecedentes de convulsiones o de intervenciones neuroquirúrgicas, llevar implantado un marcapasos o prótesis auditiva, riesgo de estar embarazada o de poder quedarse durante las sesiones, o padecer enfermedades cardiacas o circulatorias graves), además de dejar claro que era un procedimiento en evaluación, del cual se podían retirar cuando quisieran.

Los enfermos se seleccionaron teniendo en cuenta el balance ventajas/inconvenientes que para cada uno pudiera tener la técnica. Así, en todos ellos el tratamiento psicofarmacológico llevaba tiempo instaurado sin éxito, por lo que incluso se estaba planteando el TEC en algún caso. Por tanto, se aplicó la rTMS como coadyuvante a los psicofármacos, que se intentaron cambiar lo menos posible durante todo el seguimiento.

Caso 1.

Varón de 45 años, casado y sin hijos, trabaja de empleado en un comercio estando, cuando vino por primera vez a la consulta, de baja laboral por depresión. Tiene antecedentes de tratamiento psiquiátrico prácticamente ininterrumpido desde su adolescencia. Ha presentado una asociación variable de síntomas ansiosos, depresivos y obsesivos, de curso oscilante en cuanto a la intensidad, aunque sin llegar a desaparecer del todo desde el inicio. Ha recibido muchos tratamientos, psicoterapéuticos y biológicos, a lo largo de su vida. En algún momento de su juventud en que sufrió síntomas psicóticos congruentes con su ánimo destaca haber recibido TEC sin anestesia y que, aunque vivió de forma muy traumática, reconoce le mejoró bastante. Ha tomado muchos antidepresivos distintos que suelen aliviar, sólo parcialmente, su malestar psicológico. En la actualidad toma aquellos que cree más le han servido: Fluoxetina: 40 mg/día; Clorimipramina: 150 mg/ día y Alprazolam 4 mg/día. A pesar de ello está triste, angustiado y muy desesperanzado respecto al futuro, llegando a verbalizar ideas de muerte. Parece haber un estresor laboral -conflicto con un superior- que puede estar influyendo en el curso.

Tras un intento fracasado de reajustar su pauta medicamentosa (el paciente se puso aún peor) se le ofrece iniciar un protocolo experimental con rTMS. Después de 10 sesiones de estimulación en área prefrontal dorsolateral izquierda experimentó una clara mejoría que se fue incrementando en los días posteriores. Solicita poco después el reingreso en el trabajo. Mientras esperaba para incorporarse, unos dos meses después, vuelve a empeorar (HDRS: 27) por lo que se le propone una nueva prueba terapéutica. En esta ocasión se le incluyó en un experimento controlado doble ciego en el que le correspondió por randomización empezar por 10 sesiones de rTMS simulada, en las que empeoró aún más (HDRS: 30). Cuando se le administró a continuación la rTMS real reapareció la mejoría (HDRS: 16) que se mantiene un mes después. En la actualidad está trabajando, y ha conseguido de la Dirección de su empresa un cambio de departamento, algo que no se encontraba capaz de solicitar antes.

Caso 2.

Varón de 31 años, soltero, en paro, vive con sus padres. Padece episodios depresivos y maníacos desde hace más de 5 años, por los que ha tenido que ingresar en varias ocasiones. Su padre también sufre un trastorno bipolar. Es hospitalizado por un cuadro maníaco con síntomas psicóticos congruentes con el estado de ánimo. Se le pautan sales de litio, benzodiacepinas y neurolépticos. Decidimos sustituir los neurolépticos por carbamacepina, después de repetidos y serios problemas de tolerancia. Tras dos meses medicado en rango terapéutico con estas sustancias, el paciente ha mejorado su contacto y ya no presenta síntomas delirantes o alucinatorios pero sigue irritable, logorreico y desinhibido. El y sus padres aceptaron una prueba terapéutica con rTMS en hemisferio derecho, con el objetivo de intentar acelerar el proceso de mejoría. A la quinta sesión se suspendió el tratamiento porque el paciente presentaba en los trenes de estimulación, movimientos involuntarios de la mano contralateral. El enfermo siguió mejorando lentamente en las semanas posteriores sin que se encontraran claros cambios clínicos asociados temporalmente a las sesiones de rTMS.

Caso 3.

Varón de 32 años, soltero, no trabaja, vive con su padre viudo. Sufrió su primer brote psicótico hace más de 10 años. Desde entonces no se ha recuperado del todo, con varias exacerbaciones que han requerido ingreso. En una ocasión, durante una hospitalización en que no mejoraba con neurolépticos se le administró TEC con muy buena respuesta, aunque transitoria, según su padre " nunca le había visto mejor". Desde hace 4 años está tomando 550 mg de Clozapina, con una mejor respuesta respecto a los neurolépticos que había probado antes. Sin embargo, el paciente está muy retraído y huraño, no sale de casa, se ríe sin motivo aparente e intercambia con su padre sólo algún monosílabo a lo largo del día. Solicita insistentemente que se le retire la medicación que cree no necesitar en absoluto y que le provoca algunas molestias. Se le ofrece un curso de 10 sesiones de rTMS prefrontal derecha, con el compromiso de que si con ello mejora lo suficiente se le disminuirá en lo posible su medicación. Durante las sesiones el grado de colaboración del paciente es aceptable, aunque a veces pasa buena parte de la sesión riéndose solo. En algún momento parece que la conducta del paciente se ha hecho más extraña y autista, lo que se atribuye en parte al estrés que para él supone venir al hospital a diario.

Al terminar las 10 sesiones el paciente dice sentirse mejor. En concreto dice ser capaz de pensar con mayor fluidez y de comprender con mayor facilidad lo que lee. Su contacto en la entrevista no parece haber cambiado. Su padre dice haber notado también una mejoría en su actitud, menos hosca y más colaboradora en casa. Al mes de terminar las sesiones el padre refiere resignado que todo vuelve a ser como antes por lo que se decidió unánimemente repetir las sesiones. A la 3ª sesión de este nuevo ciclo el padre nos telefonea para comunicarnos que su hijo está aún peor, habla y gesticula solo, y se ha dado cuenta de que está escondiendo la medicación sin llegar a tomarla. Se decide suspender el tratamiento después de comprometerse el paciente a tomarse la medicación triturada delante de su padre, para intentar evitar su hospitalización. Unas semanas después el enfermo había vuelto a su estado habitual en los últimos años.

Caso 4.

Varón de 27 años, soltero, pensionista, vive con su madre separada, y con dos hermanas. Padece desde los 16 años un claro proceso psicótico de evolución tórpida. Actualmente sale de casa sólo lo imprescindible para acudir a un hospital de día. Aunque niega padecer trastornos sensoperceptivos o del contenido del pensamiento, presenta una evidente sintomatología motora: manierismos, estereotipias, muecas, etc. No tiene conciencia de enfermedad pero su actitud es afable, sumisa y superficialmente colaboradora. Los neurolépticos incisivos, que eran los que más estabilizaban su enfermedad, le inducían una aparatosa disquinesia orofacial que no remitía con anticolinérgicos. Se hizo un intento de pautarle clozapina pero empeoró aún más su cuadro psicótico y hubo de ser hospitalizado. Actualmente toma olanzapina, 30 mg/día y fluoxetina 80 mg/día. Padece además síntomas obsesivo-compulsivos asociados, que el paciente vive sin crítica. Pasa horas entregado a rituales de comprobación, después de mejorar parcialmente desde que toma fluoxetina. Tanto su madre como los profesionales a cargo estamos preocupados por la evolución progresivamente deteriorante del paciente que no lograr frenar un intenso trabajo psicoeducacional. Por ello se le ofreció probar unas sesiones de rTMS en hemisferio derecho. Al terminar el tratamiento ni su familia ni los profesionales que lo atendemos hemos notado cambios significativos en su comportamiento o estado mental. El paciente sin embargo dice encontrarse mejor, con más ganas de salir y menos lento para hacer las cosas, pero estos comentarios optimistas los ha hecho desde que comenzó su enfermedad.

Caso 5.

Paciente de 56 años, soltera, bastantes ingresos hospitalarios previos por episodios depresivos graves con síntomas psicóticos, muy similares al actual. En alguna ocasión ha recibido TEC después de no mejorar con medicación antidepresiva, incluido litio. Estaba tomando clorimipramina 225 mg/día, y previamente se habían probado otros antidepresivos en el presente episodio, a dosis y en tiempo suficientes, también sin éxito. Estando hospitalizada le fue propuesta a ella y a su familia, ante la falta de respuesta a la medicación, una prueba con rTMS antes de plantear TEC. El único fármaco nuevo que se prescribió coincidiendo temporalmente con el inicio de la rTMS fue litio; 800 mg/día. Al cabo de las 10 sesiones la paciente experimentó una mejoría muy importante, hasta la desaparición completa de la sintomatología depresiva.

Comentarios sobre los casos descritos.

La eficacia ha sido buena en los dos casos de depresión, aunque en el nº 5 es imposible descartar que la mejoría se hubiera producido igual por acción del litio, circunstancia que, sin embargo, no había ocurrido en episodios anteriores. Los otros 3 casos no mostraron una respuesta tan claramente positiva a la prueba con rTMS. El empeoramiento del caso nº 3 tampoco puede atribuirse a la rTMS al coincidir temporalmente con el abandono unilateral de la medicación.

La tolerancia ha sido muy buena excepto en el caso nº 2, en el que la actividad motora espontánea de los músculos de la mano durante los trenes de estimulación prefrontal nos hizo temer el desencadenamiento de una crisis convulsiva. Esta es un efecto secundario muy infrecuente, y el único significativo encontrado hasta ahora (8, 13, 19, 20). Aunque la mayor parte de los casos se han dado en epilépticos o con daño cerebral, también se ha advertido sobre el efecto facilitador que podrían tener los fármacos capaces de bajar el umbral convulsivo. El efecto del litio pudo tener influencia en este sentido, aunque este paciente tomaba también benzodiacepinas y carbamacepina, sustancias ambas anticonvulsivantes.

Siguiendo con sus posibles efectos indeseables, diremos que no han aparecido ninguno más de importancia, ya que la ligera y transitoria cefalea que padece una pequeña proporción de pacientes en estos cinco casos no se ha presentado (21). También hay que mencionar el debate abierto en medicina en torno a los peligros a largo plazo de las radiaciones electromagnéticas sobre el cuerpo humano (22, 23). En relación con ello hay que subrayar que hay unas normas de seguridad establecidas en este sentido y que, probablemente, la radiación que se usa en la rTMS según este consenso, aunque intensa, sea tan breve y localizada que a la larga resulte menos peligrosa para los pacientes que otras radiaciones de uso diario; ordenadores, teléfonos móviles, etc.

Reflexiones en torno al desconocido mecanismo de acción de la rTMS desde las teorías de la complejidad o del caos.

Los impulsos eléctricos que generan los campos magnéticos tienen una duración de microsegundos. Hemos calculado que en el total de las 10 sesiones, de 30 trenes cada una, que aplicamos a los pacientes, el tiempo sumado de estimulación magnética real es menor de 10 segundos. Por otro lado el área de tejido nervioso sobre el que actúa el campo magnético -con la metodología que estamos empleando- es de aproximadamente 3 ´ 1,5 cm, con un máximo de 2 cm de profundidad. Es inevitable preguntarnos con perplejidad y hasta escepticismo como puede una intervención neurobiológica tan breve y localizada, sin provocar una convulsión, ser la responsable de la mejoría clínica de algún paciente psiquiátrico (24).

Aun así, se han hecho propuestas sobre el mecanismo de acción que involucran desde la expresividad génica, hasta la activación transsináptica de estructuras subcorticales, pasando por efectos sobre neurotrasmisores, factores neurotróficos, neuropeptidos, receptores, etc. (19, 25). Nosotros queremos destacar en este sentido una propiedad de la rTMS; la capacidad documentada para inducir fenómenos de tipo kindling y LTP, del mismo modo que lo hacen los estímulos eléctricos o químicos repetidos (26, 27, 28,29). Paradójicamente, aunque el fenómeno kindling se ha involucrado en la fisiopatología de los trastornos mentales, siempre se planteó que los tratamientos biológicos -ETC y muchos psicofármacos- eran efectivos precisamente por sus propiedades anti-kindling (26, 28, 30). Necesitamos en este punto hacer algún comentario desde las teorías de la complejidad o del caos.

Este marco conceptual se ha utilizado para relacionar, en un nivel de análisis biológico, síndromes psicopatológicos con circuitos cerebrales patológicamente activados, a los que se equiparan con "atractores" o "estructuras disipativas" neuronales (31, 32, 33, 34, 35, 36, 37). Nosotros hemos desarrollado en otros trabajos una propuesta especulativa en la que responsabilizamos de esas supuestas estructuras disipativas hiperactivadas a acoplamientos eléctricos disfuncionales entre neuronas informacionales (intrínsecas a la corteza) y moduladoras (extrínsecas), surgidos a partir del desequilibrio en el balance interno excitatorio-inhibitorio entre ambos subsistemas neuronales (38, 39, 40). Les hemos denominado, metafóricamente, "cortocircuitos información-modulación" por lo que suponen de secuestro de actividad quimicoeléctrica en un foco reverberante parásito, autonomizado funcionalmente del resto del SNC. Dicho foco, además de distorsionar el rendimiento integrado del sistema, implica un bloqueo de recursos neuronales ya que al reverberar rígidamente impide a las neuronas que lo integran poder resonar flexiblemente con otras diferentes, formando patrones espaciotemporales distintos de disparo. Queda así entorpecida la multifuncionalidad neuronal, una de las propiedades esenciales de la fisiología del SNC (41). Lo mismo ocurre con todos los efectivos neuronales inhibidos compensatoriamente por la mencionada continua hiperactividad neuronal focal. Recordemos que las neuronas funcionan por cooperación, pero también por competición; si un conjunto de ellas acapara la actividad eléctrica, otras deberán renunciar a ella -estarán permanentemente inhibidas por las conexiones, incluso interhemisféricas, que reciben de las que disparan de continuo- (42). Es la norma de un sistema dinámico autorregulado que quizá podría relacionarse con los síntomas cognitivos deficitarios y la hipoactividad en regiones cerebrales anteriores común a muchos trastornos mentales (43, 44).

Nuestra intuición es que si podemos crear "magnéticamente", a través de fenómenos de kindling o LTP, focos de hiperexcitabilidad local, y lo hacemos en un área cortical hipoactivada de forma compensatoria a un circuito disfuncionalmente acoplado, quizá esto permita desequilibrar la homeostasis patológica y dar una oportunidad al SNC para desactivar el circuito condicionante de la psicopatología. Nos basamos para ello en lo que ocurre en un sistema complejo cuando se autoorganizan en él estructuras disipativas (45, 46). Ellas constituyen la parte del sistema que ha fluctuado, y están en lucha permanente con el resto que no lo ha hecho, intentando ambas partes integrar una mayor proporción del sistema en su respectivo orden funcional. Este equilibrio dinámico se puede romper si alguna perturbación favorece a uno de los "bandos" enfrentados. Volviendo al SNC, promover un foco de actividad neuronal en esas áreas compensatoriamente inhibidas es un acercamiento indirecto a la resolución del problema; nada hacemos contra el circuito aberrante o parásito, pero en cambio le restamos algo que le es indispensable para sobrevivir: un buen conjunto de neuronas sometidas a las que usurpar su disponibilidad para activarse que, además, pasarán a competir con él por la actividad quimicoeléctrica.

Usando otro término de teoría de sistemas complejos, mediante el kindling o LTP, colocamos artificialmente un atractor de actividad neuronal en el lugar más perjudicial para el atractor relacionable con los síntomas del paciente. Ello quizá le debilite lo suficiente como para que el resto del SNC consiga desactivarle total o parcialmente, permitiendo restaurar la integridad funcional perdida, y que todo ello se traduzca en el alivio o desaparición de la psicopatología. Al menos en el caso de la depresión sí parece haber correspondencia entre las regiones corticales que se suelen encontrar hipoactivas en estudios de neuroimagen funcional, y aquellas cuya estimulación magnética repetitiva resulta clínicamente eficaz; nos referimos al área prefrontal dorsolateral izquierda (11, 12, 47).

En otro nivel de análisis, cuando en psicoterapia decimos que el terapeuta debe aliarse con las partes sanas de la mente del paciente (o de la familia), para luchar con las enfermas, estamos planteando la misma pretensión de favorecer un cambio en la homeostasis condicionante de malestar psicológico. Y es que pensando sistémicamente, los profesionales de la salud mental, a través de nuestras herramientas biológicas y psicosociales, más que "curar" al paciente somos favorecedores -o entorpecedores- de oportunidades para el cambio saludable en su cerebro, organismo, mente, familia, etc. (48).

Recapitulación y conclusiones.

Los casos clínicos que presentamos respaldan la escasa bibliografía de que se dispone en rTMS: resultados positivos cuando se aplica a sujetos con depresión grave en área prefrontal izquierda; y mucho menos concluyentes cuando se utiliza con otros enfermos. Sin embargo, y según comunicación personal del Dr. Álvaro Pascual-Leone, hay estudios, aun no publicados, que demuestran también mejorías en pacientes esquizofrénicos y maníacos. En cualquier caso, la utilidad en psiquiatría de la recién aparecida rTMS está aún por confirmar y delimitar, pero si el favorable balance entre efectividad y efectos secundarios que se apunta en experimentos sobre pacientes con depresión se confirma, estaremos sin duda, como señala Mark George, ante una herramienta neuropsiquiátrica del siglo XXI (11).

Esta técnica, además de ayudar a nuestro enfermos, podría estimular nuevos planteamientos sobre la fisiopatología del SNC. En este sentido hemos aventurado una hipótesis sobre su mecanismo de acción que propone que la rTMS, a través de fenómenos de kindling y LTP, es capaz de crear un foco de hiperexcitabilidad neuronal en el punto de aplicación. Si lo hacemos en áreas corticales hipoactivadas compensatoriamente a circuitos reverberantes disfuncionales, podemos ayudar al resto del SNC a revertir la homeostasis neuronal patológica, desactivando estos circuitos. En otras palabras, la rTMS podría ser una perturbación capaz de favorecer la restitución de un nivel suficiente de caos y complejidad dinámica del SNC, que se pierde en la enfermedad mental (49, 50, 51, 52, 53, 54).

Agradecimientos

A la asociación ARISPAM y Coordinadora de Minusválidos de Baleares por su inestimable colaboración. Al Dr. Alonso Pascual-Leone y su equipo, por su apoyo y supervisión constante.

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