Nuevos antiepilépticos: ¿Nuevos eutimizantes? E. Vieta, A. Martínez-Arán, F. Colom, A. Benabarre, C. Gastó Programa de Trastornos Bipolares Subdivisión de Psiquiatría y Psicología Clínica Hospital Clínica i Provincial Universidad de Barcelona Correspondencia: Dr. E. Vieta S. Psiquiatría. Hospital Clínic Villarroel, 170 08036 Barcelona Fax: +34 932275454	ARTÍCULO DE REVISIÓN [Resumen] [Abstract] Introducción Gabapentina Lamotrigina Felbamato Vigabatrina Zonisamida Oxcarbacepina Tiagabina Topiramato Conclusiones

Introducción

Los trastornos afectivos recurrentes, y especialmente las formas refractarias de trastorno bipolar, incluyendo formas mixtas, cicladores rápidos, esquizoafectivos y bipolares II con tendencia a la cronicidad en fase depresiva, muchas veces no encuentran el suficiente alivio sintomático con los tratamientos disponibles en la actualidad. Otros pacientes, por otro lado, presentan formas subsindrómicas que podrían responder bien a litio, carbamacepina o valproato, pero sufren las consecuencias de los notables efectos secundarios de estos fármacos y la necesidad de una monitorización frecuente por el riesgo de toxicidad. Los casos refractarios parecen ir en aumento en los últimos años, y la detección de los casos más leves ha mejorado, de modo que cada vez es más habitual que el clínico se enfrente al dilema de cómo tratar a estos pacientes. Afortunadamente, el progreso de la psicofarmacología ha permitido el descubrimiento de nuevas sustancias que han demostrado su eficacia en el tratamiento de formas refractarias de epilepsia, y que, a tenor de los resultados preliminares de diversos estudios, podrían constituir una alternativa de primer orden a los reguladores del humor actualmente disponibles.

Se han sugerido diversas explicaciones al fenómeno del sensible aumento de formas resistentes de trastornos bipolares. La tabla 1 los resume de forma sucinta.

Tabla 1 - Posibles mecanismos que explican la proliferación de formas refractarias de trastorno bipolar

1) Anticipación genética -McInnis et al, 1993 (46) 2) Proliferación del uso de antidepresivos -Wehr et al, 1988 (47) 3) Sesgo muestral de las publicaciones -Goodwin y Jamison, 1990 (48) 4) Resistencia a los eutimizantes -Post et al 1992; Maj et al, 1995 (49, 50) 6) Cambio en los criterios diagnósticos -Andreasen, 1994 (51) 7) Incremento de expectativas de pacientes y médicos -Vieta et al, en prensa-b (27)

Afortunadamente, todavía existe un volumen notable de pacientes que presenta una respuesta excelente al litio, tanto bipolares (1) como unipolares (1, 1) a pesar de cierta tendencia reciente de la psiquiatría norteamericana a cuestionarla, y también al valproato y a la carbamacepina (3). Para otros, con formas graves y esquizoafectivas, pueden ser útiles los antipsicóticos atípicos (4). Pero tanto para los de buen pronóstico como para los más difíciles puede ser positiva la aparición de alternativas terapéuticas con un mejor cociente entre beneficio y riesgo. Se han propuesto el nimodipino, el verapamilo, la tiroxina y la fototerapia, entre otros (5), pero ninguno de ellos parece una opción sólida. Los nuevos antiepilépticos sí podrían responder a estas expectativas, si se confirma su eficacia, puesto que su perfil de efectos secundarios (ver tabla 2) y de interacciones farmacológicas (ver tabla 3) es, salvo excepciones, claramente superior.

Tabla 2 - Efectos secundarios de los nuevos fármacos antiepilépticos con potencial acción eutimizante (basado en Dichter y Brodie, 1996) (14)
FÁRMACO	EFECTOS SECUNDARIOS	EFECTOS SECUNDARIOS GRAVES PERO INFRECUENTES
Gabapentina	Somnolencia, fatiga, ataxia, inestabilidad, dispepsia.
Lamotrigina	Exantema, inestabilidad, temblor, ataxia, diplopia, cefaleas, dispepsia.	Síndrome de Stevens-Johnson
Felbamato	Irritabilidad, insomnio, anorexia, náuseas, cefaleas.	Fracaso hepático, anemia aplástica
Vigabatrina	Cambios comportamentales, depresión, sedación, fatiga, aumento de peso, dispepsia.	Psicosis
Oxcarbacepina	Inestabilidad, diplopia, ataxia, cefaleas, debilidad, exantema, hiponatremia.
Zonisamida	Somnolencia, cefaleas, inestabilidad, ataxia, cálculos renales.
Tiagabina	Confusión, inestabilidad, dispepsia, anorexia, fatiga.
Topiramato	Dificultades cognitivas, temblor, inestabilidad, ataxia, cefaleas, fatiga, dispepsia, cálculos renales.

Tabla 3 - Interacciones medicamentosas entre los nuevos antiepilépticos con potencial acción eutimizante y los antiepilépticos clásicos (basado en Dichter y Brodie, 1996) (14)
FÁRMACO	EFECTOS DE LOS FARMACOS CONVENCIONALES SOBRE LOS NUEVOS	EFECTOS DE LOS NUEVOS SOBRE LOS CONVENCIONALES
Gabapentina	Inaparentes	Inaparentes
Lamotrigina	Fenobarbital, fenitoina, y carbamazepina, aumentan su metabolismo en un 50% Ácido valproico disminuye metabolismo en un 50 %	No induce citocromo P-450 Añadido a carbamazepina, puede inducir neurotoxicidad debido a las interacciones famacodinámicas
Felbamato	Ácido valproico disminuye aclaramiento	Disminuye el metabolismo de fenitoina y ácido valproico (aumenta niveles séricos de fenitoina en, aproximadamente, un 20% y aumenta los niveles séricos de ácido valproico entre un 18-31%) Disminuye los niveles séricos de carbamazepina pero aumenta los niveles séricos de carbamazepina epóxito
Oxcarbacepina	No afecta por inductores enzimáticos	Induce citocromo P-450, forma isomérica 3-A (pero menos que la carbamazepina) Puede aumentar los niveles séricos de fenitoina y ácido valproico en un 20-30 % si la oxacarbacepina se sustituye por carbamazepina Aumenta el metabolismo de anyiconceptivos orales
Tiagabina	Fenobarbital, fenitoina y carbamazepina aumentan claridad	No induce citocromo P-450 No afecta los niveles séricos de fenitoina, carbamazepina y ácido valproico
Topiramato	Fenitoina y carbamazepina aumentan el aclaramiento El ácido valproico no tiene un efecto marcado	Inductor débil de citocromo P-450 Puede incrementar los niveles séricos de fenitoina en algunos pacientes (por mecanismos de acción desconocidos)
Vigabatrina	Inaparentes	Puede disminuir los niveles séricos de fenitoina en un 20 % (por mecanismo de acción desconocido)
Zonisamida	Fenobarbital aumenta aclaramiento	Puede disminuir los niveles séricos de fenitoina y carbamazepina (no hay concordancia entre todos los estudios)

Gabapentina

La gabapentina tiene un perfil farmacocinético claramente más favorable que los antiepilépticos clásicos, por lo que su potencial de interacciones es prácticamente nulo (6). Los primeros ensayos abiertos parecen indicar que la gabapentina podrían tener propiedades estabilizadoras del estado de ánimo, particularmente en pacientes con preponderancia de clínica depresiva (7, 8). La gabapentina está comercializada en España con el nombre de Neurontin, en forma de cápsulas de 100, 300 y 400 mg.

La gabapentina es un aminoácido que fue sintetizado en su origen como un análogo estructural del GABA. Sin embargo, aunque su estructura es similar al GABA, su mecanismo de acción no parece equivalente, por lo menos de forma directa (9). De hecho, su afinidad por los receptores clásicamente relacionados con la epilepsia, como los del GABA, los benzodiacepínicos, los del glutamato, u otros de tipo serotoninérgico o muscarínico, es escasa o nula (10). En cambio, podría tener propiedades calcio-antagonistas (11). Parece tener especial tropismo por el neocórtex y el hipocampo, según se desprende de los estudios realizados in vitro con gabapentina marcada radiactivamente y membranas sinápticas purificadas de cerebro de rata (12). La gabapentina pasa la barrera hematoencefálica y se ha demostrado eficaz en el tratamiento de la epilepsia, especialmente en las crisis parciales y en las secundariamente generalizadas (13). Su vida media es de unas seis horas, lo que implica la necesidad de fraccionar las dosis (11). Generalmente se recomiendan entre 1200 y 2400 mg/día para el tratamiento de la epilepsia, aunque su baja toxicidad permite alcanzar dosis muy superiores. La gabapentina se absorbe bien, no se metaboliza o fija a proteínas plasmáticas, y se excreta inalterada por los riñones, por lo que su dosis debería reducirse en pacientes con alteraciones de la función renal. Hasta el momento no se han publicado rangos terapéuticos objetivos para las concentraciones séricas de gabapentina, pero una concentración tan baja como 2 ug/ml puede resultar efectiva y concentraciones tan altas como 20 ug/ml no son tóxicas (14), por lo que el interés de monitorizar los niveles plasmáticos es muy relativo (15). Sus características farmacocinéticas, que comportan escasas interacciones, y su baja toxicidad, la hacen especialmente útil en pacientes tratados con otros fármacos y en ancianos (6). Sus efectos adversos son escasos, e incluyen somnolencia, fatiga, ataxia, vértigo y molestias gastrointestinales. Sus efectos sobre el peso corporal no son significativos.

Aunque todavía no se dispone de estudios controlados de gabapentina en el tratamiento de trastornos bipolares, sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas lo convierten en un buen candidato para su utilización como regulador del humor (16). La tabla 4 resume las evidencias preclínicas y clínicas de la posible acción timoléptica de la gabapentina. Se han comunicado casos anecdóticos de respuesta favorable en pacientes bipolares refractarios a litio, carbamacepina y valproato (7), y en síndromes clínicamente relacionados con la manía, como los trastornos de conducta (17). Su perfil terapéutico podría ser equiparable al de la carbamacepina (18, 19), aunque su mecanismo de acción es diferente. Como para la mayor parte de los fármacos con acción timoléptica, se ha descrito la emergencia de hipomanía durante el tratamiento con gabapentina (20), a la que se han atribuído explicaciones alternativas (21). Recientemente, Stanton et al en 1997 (22) han tratado un caso de manía con gabapentina en monoterapia (a dosis de 3600 mg/día, comenzando con 900 mg/día y aumentando diariamente en la misma proporción durante 4 días) con resultados muy satisfactorios. La indicación se realizó al desestimarse el valproato y la carbamacepina porque el paciente presentaba una hepatopatía concomitante, y porque no aceptó el tratamiento con litio. En 10 días, la puntuación en la escala de manía de Young (23) se redujo en un 50%, y no se produjeron efectos indeseables significativos. Posteriormente, McElroy et al en1997 (24) observaron una mejoría muy significativa en 8 de 9 pacientes en fase maníaca, hipomaníaca o mixta, tras añadir gabapentina a otros eutimizantes. Por otra parte, Young et al en 1997 (25) han observado una respuesta favorable a este fármaco en 8 de 15 pacientes con depresión bipolar. Sin embargo, la evidencia más firme hasta la fecha del interés de la gabapentina como posible regulador del humor, es el estudio naturalístico de Schaffer y Schaffer de 1997 (26), que administraron gabapentina a dosis muy variables (entre 33 y 2700 mg/día, con una media de sólo 539 mg/día) a pacientes bipolares con mala respuesta a litio, valproato y carbamacepina. Diez padecían un trastorno bipolar tipo I, otros 10 el tipo II, 7 ciclotimia y uno un trastorno bipolar atípico (no especificado). Los investigadores observaron una respuesta favorable en 18 de los 28 pacientes a los que se añadió gabapentina a su tratamiento habitual. Dos pacientes no mostraron ninguna respuesta, y en otros dos hubo que retirar el tratamiento por incremento de la ciclación rápida. Los 6 restantes abandonaron el tratamiento por referir excesiva sedación o, a la inversa, sobreestimulación. En nuestra experiencia, la adición de gabapentina al tratamiento habitual del paciente, especialmente en bipolares II, puede ser una opción excelente en casos refractarios (27). Los resultados de este trabajo sugieren que la gabapentina podría tener una acción eutimizante similar a la de los fármacos disponibles en la actualidad, pero con un perfil terapéutico algo distinto, que permitiría ensayarla en pacientes refractarios a la terapia convencional. Además, implican la conveniencia de realizar ensayos clínicos controlados con el producto para estas indicaciones.

Tabla 4. Datos que apoyan el potencial terapéutico de la gabapentina en los trastornos bipolares

Eficacia antimaníaca y profiláctica de otros antiepilépticos, como la carbamacepina y el ácido valproico (30, 37, 52) Probable implicación del GABA en la fisiopatología del trastorno bipolar (48, 53, 54) Inhibición del fenómeno de incendiamiento ("kindling"), que se ha relacionado con la fisiopatología de las recurrencias en los trastornos afectivos, mediante gabapentina (19) Modificaciones del humor en pacientes epilépticos tratados con gabapentina (18, 55,20) Referencias de buena respuesta a gabapentina en pacientes con trastornos de conducta (17) Referencias de buena respuesta a gabapentina en la manía (22, 24) Referencias de buena respuesta a gabapentina en la depresión bipolar (25) Referencias de buena respuesta a gabapentina en pacientes esquizoafectivos (55) Referencias de buena respuesta a la adición de gabapentina al tratamiento previo en pacientes bipolares resistentes (7, 26, 56, 27)

Lamotrigina

La lamotrigina está disponible en España bajo la denominación internacional de Lamictal y la de Labileno, y cuenta con cuatro presentaciones (comprimidos de 25, 50, 100 y 200 mg). Su indicación es la epilepsia del adulto. Los primeros ensayos abiertos parecen indicar que la lamotrigina podría tener propiedades reguladoras del estado de ánimo, especialmente en pacientes con preponderancia de clínica depresiva (28, 7). La lamotrigina parece actuar a través de la inhibición de la liberación presináptica de glutamato, aunque también bloquea los canales del sodio y los receptores serotoninérgicos 5HT3 (29). Existen ya comunicaciones preliminares de su posible utilidad en cicladores rápidos, añadiéndola al tratamiento habitual del paciente (30, 31). También se ha ensayado con éxito de forma abierta como monoterapia en pacientes bipolares (32), y unipolares (33), y en combinación en pacientes refractarios (34). La incidencia de aumento de peso es inferior a la de los reguladores del humor ya establecidos, y su perfil de efectos secundarios es, generalmente, más favorable, pero existe una incidencia no despreciable de Síndrome de Stevens-Johnson potencialmente letal. El exantema, como síntoma aislado, es de características máculo-papulares y se presenta en cerca de un 10% de los casos. Las dosis habituales para trastornos afectivos oscilan entre los 150 y los 225 mg/día (31), aunque pueden alcanzarse los 500 mg/día (14), pero para reducir la incidencia y los riesgos inherentes a la aparición de la reacción exantemática es fundamental el escalonamiento de la dosis al iniciar el tratamiento (35), sin superar los 25 mg por semana de incremento, y retirar el fármaco al primer indicio de reacción cutánea. La combinación de litio y lamotrigina parece segura y podría ser útil en depresiones bipolares refractarias (36), pero la combinación con valproato o carbamacepina tiene más riesgos (1435). En conjunto, los datos preliminares sobre la eficacia de la lamotrigina en los trastornos afectivos son muy alentadores, con el único inconveniente del riesgo de reacciones exantemáticas de cierta gravedad.

Felbamato

El felbamato (Taloxa), tras la aparición de efectos idiosincráticos graves en pacientes epilépticos (anemia aplásica y hepatotoxicidad), no parece un buen candidato para los ensayos en pacientes afectivos (37). De hecho, salvo en el síndrome de Lennox-Gastaut, su prescripción en España debe realizarse a través del uso compasivo. Por consiguiente, no es previsible que se introduzca como eutimizante.

Vigabatrina

La vigabatrina fue el primero de los nuevos anticomiciales en ser comercializado en nuestro país bajo el nombre de Sabrilex, que se dispensa en forma de comprimidos y sobres de 500 mg. No existen referencias significativas de su utilización en los trastornos afectivos. Por contra, se ha publicado la aparición de psicosis en relación con el consumo de este fármaco en un 7% de pacientes epilépticos (38).

Zonisamida

La zonisamida, desarrollada en Japón, está siendo estudiada en pacientes afctivos con resultados prometedores (39). Por ahora no se ha comercializado en España. Existen dudas acerca de la linealidad de su farmacocinética y se han dado casos de aparición de urolitiasis (14).

Oxcarbacepina

Variaciones de la molécula de la carbamacepina, como su precursor oxcarbacepina, o una forma galénica de liberación retardada, están en vías de comercialización en algunos paises (40). La oxcarbacepina fue ensayada en pacientes maníaco-depresivos en algunos estudios abiertos randomizados, y mostró una eficacia del 50% (41, 42, 43). Su principal interés podría estar en su posible analogía con la carbamacepina respecto al perfil terapéutico, mejorando el perfil de efectos secundarios e interacciones.

Tiagabina

La tiagabina tiene una acción inhibidora de la recaptación del GABA, y podría ser comercializada para el tratamiento de algunas formas de epilepsia resistente. No hay referencias respecto a su acción sobre trastornos psiquiátricos.

Topiramato

El topiramato, todavía no disponible en España a la hora de publicar este artículo, aunque no ha sido ensayado en pacientes bipolares, podría tener efecto antimaníaco, dado que se asocia con cierta frecuencia a disminución del estado de ánimo (20% de los casos) en pacientes epilépticos (44). Se han comunicado claros descensos del peso corporal con este fármaco (45). Su perfil terapéutico podría ser similar al de la carbamacepina, lo que sin duda supone cierto atractivo para ensayarlo en pacientes bipolares. Su principal inconveniente parece ser, como en el caso de la zonisamida, la eventual incidencia de cálculos renales (14).

Conclusiones

La mejor detección de formas atenuadas o atípicas de trastorno bipolar y la aparición, en el otro extremo de la gravedad, de mayor número de casos refractarios, ha conducido en los últimos años a modificar las estrategias terapéuticas para estos trastornos. Sin negar la efectividad de los tratamientos vigentes, es evidente que la aparición de fármacos con menor toxicidad, menos interacciones, menor riesgo de teratogenia, y sin necesidad de monitorizaciones periódicas, es necesaria. Además, los fármacos disponibles hasta ahora parecen tener mejor perfil antimaníaco que antidepresivo, por lo menos en el caso de los anticonvulsivantes clásicos. Por este motivo, la aparición de nuevos antiepilépticos que podrían acercarse a este perfil idóneo de regulador del humor ha estimulado la iniciativa de muchos clínicos, que han acumulado evidencias empíricas de su eficacia. Bien pronto conoceremos los resultados de los ensayos clínicos controlados que nos indicarán si la gabapentina, la lamotrigina, el topiramato, la zonisamida y la oxcarbacepina, entre otros, tienen un lugar en el arsenal terapéutico de los trastornos afectivos.

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