Bases moleculares en la regulación del humor C. Imaz*, J. Franch**, V. J. M. Conde*** *MIR Servicio de Psiquiatría del H. Clínico, Valladolid. ** Jefe de Sección de Psiquiatría del H. Clínico y Catedrático de Escuela de Enfermería, Valladolid. *** Jefe de Departamento de Psiquiatría del H. Clínico y Catedrático de la Facultad de Medicina, Valladolid.	ARTÍCULO ORIGINAL Introducción El litio Acción de los reguladores del humor en los segundos mensajeros A modo de conclusión

Introducción

Los conocimientos actuales sobre la fisiopatología de los trastornos afectivos se iniciaron tras el descubrimiento e introducción en la clínica de los fármacos antidepresivos en los años cincuenta. Inicialmente se observó como los antidepresivos aumentaban la concentración de noradrenalina (NA) (1, 2); poco después se implicó a la serotonina (3, 4). La hipótesis que se elaboró fue sencilla, la disminución de dichos neurotransmisores sería la causante de la depresión y su aumento produciría la manía.

Ante el fracaso en la búsqueda de datos que confirmaran la hipo e hiperfunción de los sistemas de neurotransmisores como única causa de los trastornos afectivos se propusieron las hipótesis de la disregulación (5) y de la modificación de la sensibilidad de los receptores. Ambas podrían plantearse como complementarias puesto que dada la heterogeneidad de los trastornos afectivos, se cuestionó el que una sola alteración pueda justificar todos los procesos. Yudofsky (1996) refleja claramente esta postura: "Las explicaciones unidimensionales cada vez son menos válidas dada la observación de interelaciones entre los sistemas neurotransmisores, los sistemas mensajeros secundarios y los factores de transcripción" (6a)

En este contexto es donde toman una posición prominente las teorías relativas a los mensajeros intracelulares (segundos y terceros mensajeros) (6b) que representan un atractivo mecanismo de acción para explicar la eficacia de los agentes estabilizadores del humor.

Estas teorías son el objetivo de esta revisión, por dos razones; en primer lugar por lo novedosas que son, ya que en la actualidad los conocimientos científicos se limitan al proceso de comunicación entre las células, pero se desconocen las acciones intracelulares; y, en segundo lugar, por las posibilidades que tienen para implicar e integrar los distintos factores relacionados y, de esa manera, reflejar la complejidad del tema.

La búsqueda de tratamientos más eficaces, mejor tolerados y más seguros en el control de la sintomatología depresiva, maníaca, la prevención de trastornos afectivos (mono o bipolares), e incluso en el tratamiento de los trastornos esquizoafectivos motiva la aparición de nuevos fármacos que superen los clásicos. Así aparecen los nuevos antidepresivos (los ISRS, RIMA, velanfaxina, mirtazapina, nefazodona,…) y al litio como único exponente en la regulación del humor se le añaden otros como: carbamazepina (CBZ), valproato (VPA), benzodiacepinas de alta afinidad por receptores (fundamentalmente loracepam y clonazepam), nuevos neurolépticos (clozapina, risperidona olanzapina, seroquet, sertindol,…), bloqueantes de canales de calcio (verapamilo, nifedipino, nimodipino), nuevos antiepilépticos (gabapentina, lamotrigina, felbamato, vigabatrina, topiramato, zonisamida, tiagabina),…, e incluso tratamiento hormonal.

La terapéutica clínica ha ido por delante de los conocimientos sobre las bases fisiopatológicas de los trastornos afectivos y ha sido la que ha dado pie a las posibles hipótesis explicativas. Sin embargo, el carbonato de litio no ha sido superado y es, sin duda, el agente más importante y, por consiguiente, el más investigado para desentrañar los mecanismos subyacentes del humor. Así, centraremos las explicaciones en su mecanismo de acción y luego presentaremos una tabla resumen los efectos producidos por el Litio, la CBZ y el VPA en los segundos mensajeros.

El litio

Lejos de entender su mecanismo de acción por su "acción directa" sobre los sistemas de neurotransmisores, sobre los receptores,… hoy en día se piensa que algunos de los factores implicados en su mecanismo de acción son: las proteínas G (la enzima adenilciclasa (AC) / AMPc/ Protein kinasa A y la enzima fosfolipasa C (PLC) / inositol trifosfato/ diacilglicerol) y la regulación de la expresión genética.(ver figura 1)

Fig. 1 - Esquema general de las diferentes acciones del Litio en los segundos mensajeros y en la modulación genética.

1.- Las proteínas G

Las proteínas G sirven de enlace o conexión con los receptores de membrana dopaminérgicos, adrenérgicos, colinérgicos y serotoninérgicos, transmitiendo la señal a nivel intracelular (7, 8, 15, 17)

Se describen 4 subfamilias de proteínas G (Gs, Gi, Gq y G₁₁): a) las formas Gs se asocian a estimulación de la adenilciclasa (AC) y la forma Gi a la inhibición, y b) las formas Gq y G₁₁ están acopladas a la enzima fosfolipasa C (PLC) de membrana modulando el ciclo del fosfoinositol. Pero además estás proteínas pueden regular otros efectores como: canales de Ca, de K, GMPc, fosfodiesterasa,…

La proteína G está formada por tres subunidades que conforman dicha proteína: a , b y g. En su forma activa se encuentra disociada y defosforilada mientras que la forma inactiva se encuentran acopladas y fosforilada (9, 10)

El litio actúa en este sistema estabilizando a la proteína Gi en su forma inactiva (18), cuestión que puede realizar de una forma directa inhibiendo la enzima fosfatasa 1 y 2A o indirecta mediado por segundos mensajeros. Puede postularse que los efectos en la proteína G representan el mecanismo base por el que la administración crónica de litio bloquea el desarrollo de hipersensibilidad de receptores dopaminírgicos (7), adrenérgicos y colinérgicos. Produciendo dicho efecto a nivel postreceptor (10).

1.a) Enzima adenilciclasa/ AMPc/ protein kinasa A

El enzima cataliza la producción de AMPc a partir de ATP aumentando los niveles citosólicos de este 2º mensajero (17b, 19)

La función del AMPc es la de activar a una protein kinasa específica, que es AMPc dependiente (PKA), que al ser activada transfiere radicales fosfato a un grupo de proteínas, unas de carácter enzimático y otras de carácter estructural, provocando activación o inhibición en el primer caso, o bien, modificaciones funcionales en el segundo. (ver Fig 2). Las consecuencias serían: modificaciones en los canales iónicos que originan fenómenos de despolarización o hiperpolarización; activación o desactivación de enzimas reguladores del metabolismo de principios inmediatos; cambios en el estado físico-químico de proteínas que, en cooperación con el movimiento de Ca++ van a configurar su estado de contracción; alteraciones en la síntesis de neurotransmisores; modificaciones en los movimientos del Ca++ celular con su repercusión sobre muchos otros procesos celulares de exocitosis, transmisión y contracción; y, modificación en la expresión de los genes (13)

Fig. 2 - Tomada de Lehninger AI, Nelson DL, Cox MM (19)

El litio a concentraciones terapéuticas, inhibe la actividad adenilciclasa (AC) estimulada por varios neurotransmisores y hormonas, efecto demostrado tanto en vivo como in vitro (10, 37, 38). Se postula que la administración crónica de litio puede ocasionar una desensibilización crónica del sistema generador del AMPc produciendo un incremento de la enzima AC ( tipo I y II) aumentando el riesgo de episodios maníacos tras la interrupción de la terapia con litio (10).

Estudios realizados en seres humanos han demostrado que el tratamiento con sales de litio a niveles terapéuticos produce una atenuación del incremento de los niveles de plasma de AMPc en respuesta a la epinefrina, donde es además evidente, por una desensibilización del receptor acoplado a la adenilciclasa en células periféricas. De hecho, el litio inhibe adenilciclasa sensible a la vasopresina o tirotropina, dos de los efectos secundarios más comunes, diabetes insípida e hipotiroidismo (39).

En efecto, los efectos secundarios observados comúnmente de poliuria e hipotiroidismo subclínico sugieren que el efecto del litio en el sistema generador de AMPc tiene lugar en humanos, pero es importante dirigir nuestra atención a las manifestaciones demostrables en el sistema nervioso central.

Al parecer el litio es capaz de inhibir directamente la unión catalítica de la adenilciclasa, efecto que puede ser contrarrestado por Mg (que tiene un radio iónico similar), por calcio-calmodulina o por análogo de GTP, que compiten, al parecer, por un sitio ligado a la unión catalítica de la enzima. Pero dicho efecto se observa in vitro o en preparaciones cerebrales pero no en cerebro de rata, en donde solamente altas concentraciones de GTP son capaces de revertir el cuadro. Estos resultados sugieren que el efecto en el sistema de AMPc puede ser mediado por el nivel de la señal de transducción de la proteína G (7, 10).

Considerable precaución se requiere obviamente para llegar a correlacionar cambios bioquímicos en roedores con los síntomas complejos observado en la psicosis maníaco depresiva.

1.b) La enzima fosfolipasa C/ inositol trifosfato/ diacilglicerol

La enzima PLC hidroliza al fosfatidilinositol bifosfato dando lugar a diacilglicerol e inositol trifosfato. Ambos productos son biológicamente activos (15, 17b), (fig.3) .

Diferentes estudios informan que los niveles de inositol modularían la fosfolipasa C (12, 26, 30, 31) de forma compleja; y en otros nos hablan de como el litio interfiere el sistema de recirculación de fosfoinositol y como resultado se observa una acumulación del diacilglicerol (DAG), un activador endógeno de la protein kinasa C (PKC) (10, 25, 27) y de Ins 1,4,5 trifosfato que facilita la liberación del calcio acumulado a nivel intracelular (10, 14, 15).

1.b.1.- El inositol trifosfato, actúa de forma efectiva liberando Ca de los depósitos intracelulares, aparentemente por unión a un receptor situado en la membrana del retículo endoplasmático, aumentando la concentración libre de Ca de 10 a 100 veces. El incremento del Ca libre inicia muchos sucesos, como la contracción, la secreción, la activación de enzimas y la hiperpolarización de membrana.

Fig. 3 - Tomada de Manji HK, Potter WZ, Lenox RH. (1) R= receptor; Gq/G11= proteína G acoplada a la fosfolipasa; PLC= fosfolipasa; Ins 1,4,5 P3= inositol 1,4,5 trifosfato; PIP2= fosfatidilinositol 4,5 bifosfato; PIP= fosfatidilinositol 4 monofosfato; PI= fosfatidilinositol; PA= ácido fosfatídico; DAG= diacilglicerol; PKCc= proteinquinasa C citosólica.

El litio inhibe, a concentraciones terapéuticas, la actividad de mioinositolmonofosfatasa (IMPasa) (10, 16, 23, 24, 25, 26, 27), resultando de dicha acción una deplección del mioinositol celular. Esto produciría que diferentes subtipos de receptores adrenérgicos, colinérgicos y serotoninérgicos acoplados a la hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) en el SNC se afectarían, ofreciendo dicha hipótesis una explicación plausible sobre la eficacia del litio en múltiples aspectos del trastorno bipolar (10, 20, 27, 28).

En modelos animales se observa como el inositol previene pero no revierte los efectos del litio en el sistema IP, sugiriendo que el litio puede producir cambios a largo plazo más allá de la simple deplección (10).

Se requiere un nivel constante de inositol para el mantenimiento de la función celular. Este puede conseguirse por tres vías: a) reciclaje desde el inositol trifosfato (IP3); b) síntesis de novo desde la glucosa 6-fosfato y c) adquisición de inositol del plasma. El litio bloquearía las dos primeras fuentes, mediante modulación de enzimas fundamentales de forma no competitiva. Dada la impermeabilidad de la barrera hematoencefálica, que limita el acceso del inositol exógeno, se produciría el descenso del inositol celular, siendo este descenso una de las hipótesis más importantes (39).

Los niveles de actividad basal de IMPasa, medidos en los modelos animales, varían según las regiones cerebrales, y la disminución de la actividad es mayor en regiones específicas, siendo mayor en el hipocampo (29, 30).

Kofman y Belmaker (16) recogen datos sobre los niveles de inositol cortical postmorten que estaban significativamente reducidos en pacientes bipolares y suicidas en comparación con los controles y otros estudios en que se demuestra como la adición de altas concentraciones de inositol exógeno (25, 26) pueden atenuar algunos efectos del litio en el ciclo fosfoinositol. Hay estudios en los que se observan que inositol exógeno tiene efectos terapéuticos significativos en depresión, pánico y trastorno obsesivo compulsivo en ensayos doble ciego (16, 31). Sin embargo el epiinositol ( un isómero no usado para la síntesis de fosfoinositol) parece que puede antagonizar los efectos conductuales del litio.

En efecto el debate está abierto. Los niveles de fosfoinositol (PI) en cerebro permanecen reducidos pero se desconoce si esto es consecuencia de una reducción en la resíntesis de fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2), pudiendo ocurrir por otro conjunto de reacciones de fosfolípidos como fosfatidilcolina. Siendo esta cuestión, de difícil demostración (10).

1.b.2.- El diacilglicerol afecta directamente a la actividad de una protein kinasa unida a la membrana PKC controlando la fosforilación de proteínas intracelulares. El DAG es altamente lipofílico y permanece en el interior de la membrana uniéndose a un lugar específico de la molécula de la protein kinasa, la cual parece migrar del citosol a la membrana celular en presencia de DAG, produciéndose la activación de dicha enzima. Pero si la estimulación se mantiene puede llegar a aumentar la proteolisis de la PKC (19).

Se sabe de la existencia de al menos 6 tipo de PKC, que están distribuidos de forma desigual en células diferentes y es posible que presenten diferentes especifidades de sustrato según la proteína que fosforilen, realizando así diferentes funciones, pero quizás las más importantes parecen que son la regulación de la neurotransmisión tanto a nivel pre como postsináptico (15).

Así el litio inicialmente puede producir una mejora de la liberación de 5-HT, efecto que ya ha sido demostrado clínicamente (10, 33). Con la administración crónica de Li se produce un descenso de la PKCa (una isoenzima especialmente implicada en la facilitación de la liberación de neurotransmisores) y un descenso de la proteína MARCKS ( myristoylated alanine-rich C kinase substrate) (10, 18, 27, 34) (una proteína implicada en la neurotransmisión sináptica, en la regulación del calcio y en cambios en el citoesqueleto) pudiendo disminuir la liberación de catecolaminas y, junto a los efectos producidos en el receptor acoplado a la proteína G, llegar a producir una protección frente a los episodios maníacos, sean estos espontáneos, inducidos por estrés o por drogas (10).

2.- La regulación de la expresión genética

Las PK pueden modificar los factores responsables de la transcripción nuclear regulando los constituyentes proteicos de la célula y el modo en que las neuronas procesan la información. El cerebro no es un simple sistema eléctrico donde la información se transmite a través de potenciales excitatorios o inhibitorios. El cerebro está modificado constantemente la forma en que sus neuronas puedan procesar la información. Esta plasticidad del funcionamiento interneuronal es fundamental en procesos como el aprendizaje y la memoria y probablemente esté implicado en el origen de estados psicopatológicos.

Fig. 4 - Tomado de Hyman SE, Netsler EJ (21) Señales mediadas por receptores, transducidas al núcleo. La fijación de los neurotransmisores a sus receptores podría activar sistemas de segundos mensajeros que estimulan las proteína cinasas. La fosforilación de factores de transcripción promueve la transcripción de los genes tempranos inmediatos (GTI) y otros. Los productos proteicos de los GTI pueden activar o reprimir otros genes

Puede ayudar a desenredar el proceso por el que un simple catión monovalente puede producir una estabilización mantenida del humor en individuos vulnerables a la enfermedad bipolar (8, 10, 27, 36).

La expresión genética puede modificarse con el Li, efectos que parecen ser mediados por la PKC (8, 10, 27, 36) y la PKA

Se han descrito los cambios producidos por la administración mantenida de Li en modelos experimentales sobre la expresión de hormonas peptídicas neuromoduladoras (prodinorfina, preprotaquinina y neuropéptido Y), de receptores hormonales ( glucocorticoide tipo II) y cambios de la expresión de varios componentes del sistema de segundos mensajeros, incluyendo RNAm de diferentes subtipos de G alfa⁴⁰ y RNAm de adenilciclasa tipo I y II (10) y MARCKS (27).

Esto provoca el establecimiento de un sistema interrelacionado de gran interés y sobre el que habrá que seguir investigando. La relación entre 2º mensajeros y expresión genética supera los modelos simplistas y donde los conceptos de modulación y plasticidad neuronal, modelos mucho más complejos, toman un papel preponderante (8, 10, 14).

Acción de los reguladores del humor en los segundos mensajeros

Una de las líneas de investigación para el estudio de las bases neurobiológicas de la regulación del humor es el estudio comparativo de los diferentes fármacos utilizados en el trastorno bipolar (38, 43, 44). Desde la bibliografía encontrada os exponemos el resumen que viene reflejado en la siguiente tabla I.

Tabla I. Efectos de los fármacos reguladores del humor en los segundos mensajeros
	Litio	Carbamazepina	Valproato
Inositol fosfatasa (10, 20, 23, 24, 25, 26, 27, 38)	disminuye la actividad	aumenta	no varía
Recambio de PI (20, 33)	los efectos agudos y crónicos del Li desciende en general todos los parámetros	muchos son desconocidos pero dentro de los conocidos los desciende	descenso
MARCKS (10, 18, 27, 34)	- cuando se mide el efecto agudo, no hay variación de los niveles - en la administración crónica desciende	tanto en la forma aguda como en la crónica sin cambios	- el efecto agudo, sin cambios - en la administración crónica, descenso muy marcado
PKC alfa y épsilon (10, 18, 27, 34, 35)	descenso de nivel	disminuye la actividad	descenso
Proteína G (10)	disminuye la disociación de la proteína (o forma activa) favoreciendo la estabilidad en su forma inactiva
Adenilciclasa (AC) (10, 37, 38)	disminuye la actividad cuando es estimulada	disminuye los niveles de AMPc cuando se estimula
Influjo de Na (38, 41, 42)		disminuye	disminuye
Eflujo de K (7, 41, 42)		aumenta	aumenta
Ca intracelular (12, 38, 44, 45)	aumenta o disminuye según el estudio	inhibe el aumento inducido por los aminoácidos excitadores	antagoniza el Ca

A modo de conclusión

Se ha insistido en la explicación del mecanismo de acción del litio al ser éste el fármaco principal en la regulación del humor, profundizando en los mecanismos intracelulares, como una hipótesis explicativa de las acciones farmacológicas y como base para el estudio etiopatogénico de los trastornos del humor.

Se acepta también el uso de la CBZ y del VPA para este tipo de indicaciones, y se sigue investigando en nuevos fármacos que tengan ésta acción. Entre ellos podemos destacar a la lamotrigina (en la actualidad está en marcha un ensayo clínico con esta molécula como estabilizador) (46, 47, 48, 49, 50, 51) y a la risperidona que se propone, en varios estudios, con valor terapeútico en diversos cuadros afectivos (manía, depresión psicótica, esquizoafectivos, bipolares cicladores rápidos) (52, 53, 54, 55).

Los nuevos fármacos tendrán que demostrar la superioridad terapeútica en la clínica frente al litio y ofrecer nuevas perspectivas a la explicación de su acción farmacológica, así como, de la etiopatogenia de los trastornos del humor, para poder ocupar su sitio.

No tenemos dudas que las teorías que impliquen los mensajeros intracelulares y la regulación genética tendrán mayor peso, por lo que será importante que nuestros conocimientos no se queden anticuados, de tal manera que podamos aproximarnos a las bases neurobiológicas donde se insertan dichas afecciones

Agradecimientos

Al Dr José-Luis González y la Dra Teresa Pascual por su colaboración desinteresada en la revisión de este trabajo.

info@psiquiatria.com          Sumario       Principio de página         Página principal

© INTERSALUD, 1998. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida sin la autorización por escrito del titular del copyright.