Perfil farmacodinámico y clínico de un nuevo antidepresivo: nefazodona. E. Cuenca*, C. Álamo*, J. Coullaut-Jauregui** * Uniad de Neuropsicofarmacología. Departamento de Fisiología y Farmacología. (Director: Prof. E. Cuenca). Universidad de Alcalá. ** Instituto "Rafael Coullaut" de Psiquiatría. Madrid. Correspondencia: Prof. E. Cuenca Dpto. Fisiología y Farmacología. Facultad de Medicina. Autovía de Aragón, km. 33,600. 28871 Alcalá de Henares. Madrid Tel. +34 (9)1 885 45 49 / Fax +34 (9)1 885 45 91

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Introducción Estructura química Neurofarmacología Eficacia antidepresiva Mecanismo de acción Otras posibles indicaciones clínicas Perfil de seguridad y tolerancia Propiedades farmacocinéticas Interacciones medicamentosas Posología Conclusiones

Introducción

El conocimiento del perfil farmacodinámico y clínico de cualquier medicamento constituye una necesidad para llevar a cabo una terapéutica racional. Pero, esta necesidad se hace aún más imperiosa cuando se trata de un medicamento de reciente introducción en el mercado farmacéutico internacional y próximamente en el de España. Con estas premisas vamos a abordar el perfil farmacodinámico y clínico de la nefazodona, ocupándonos sucesivamente de los siguientes aspectos: estructura química, neurofarmacología, eficacia antidepresiva, mecanismo de acción, perfil de seguridad y tolerancia, propiedades farmacocinéticas, y, finalmente, interacciones medicamentosas y posología.

Estructura química

Desde el punto de vista químico, la nefazodona es un derivado de la fenilpiperazina (Fig.1). Como puede observarse difiere netamente en su estructura de la del resto de antidepresivos actualmente disponibles (tricíclicos, IMAOs, ISRS, venlafaxina, etc.), aunque guarda una estrecha relación con la trazodona, según se desprende de la figura 1. No obstante, como luego veremos, se diferencia ostensiblemente de esta última no sólo por su perfil farmacodinámico sino también, clínico.

Figura 1 Estructura química de nefazodona y trazodona.

Neurofarmacología

Tanto la nefazodona como su principal metabolito, la hidroxinefazodona, exhiben una potente actividad antagonista a nivel de los receptores serotonérgicos 5-HT_2A (1). Sin embargo, inhiben de forma moderada la recaptación presináptica de serotonina y, en menor medida, la de la noradrenalina (1). Los aspectos neurofarmacológicos comentados vienen recogidos de forma más específica, en comparación con otros antidepresivos, en las tablas I y II (1).

El efecto antagonista de la nefazodona sobre los receptores serotonérgicos 5-HT_2A y su regulación a la baja (down regulation) favorece indirectamente la neurotransmisión serotonérgica a nivel de los receptores serotonérgicos 5-HT_1A postsinápticos.

Contrariamente a los antidepresivos tricíclicos, pero, de forma similar a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), la nefazodona no muestra afinidad alguna sobre los receptores colinérgicos muscarínicos, histaminérgicos H₁, beta-adrenérgicos, dopaminérgicos, benzodiazepínicos, gabérgicos u opiáceos (tabla I).

TABLA I - Afinidad de la nefazona, hidroxinefazodona y algunos antidepresivos por diversos receptores "in vitro"
FÁRMACO	5-HT2A	Ki (nM) 5-HT2C	alfa1	ACHM	H1
Nefazodona	22	66	110	14.800	800
OH-Nefazodona	23	1.070	110	1.000	240
Trazodona	7	----	17	66.500	640
Fluoxetina	4.210	----	> 100.000	----	----
Imipramina	68	----	39	36	25
Amitriptilina	15	----	18	3,5	4
Abreviaciones ereceptores: 5-HT = serotonérgicos; alfa1= andrenérgicos; ACHM = colinérgicos muscarínicos; H1 = histaminérgicos (Taylor et al. 1995, modificada)

TABLA II - Inhibición de la captación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA) por nefazodona, hidroxinefazodona y algunos antidepresivos "in vitro".
FÁRMACO	5-HT Ki (nM)	NA
Nefazodona	149	160
OH-Nefazodona	141	304
Trazodona	92	> 1.000
Fluoxetina	5	180
Imipramina	76	51
(Taylor et al. 1995, modificada)

Eficacia antidepresiva

La eficacia clínica de la nefazodona como antidepresivo ha sido evaluada en estudios controlados con placebo y/o con otros medicamentos con actividad antidepresiva establecida. Los resultados obtenidos vienen recogidos en las tablas III y IV.

Como puede observarse en la tabla III, la nefazodona muestra una eficacia antidepresiva similar a la de la imipramina y mayor que la del placebo, siendo la diferencia en los cambios medios obtenidos en la escala HAM-D-17 entre las dos sustancias activas y el placebo, estadísticamente significativas (p< 0,01 - 0,05).

Su potencia antidepresiva queda plenamente demostrada en los estudios realizados por Feighner et al. (2), si tomamos en consideración la gravedad de los pacientes que componían la muestra. En efecto, aunque no figuran en la tabla, con el fin de dar una uniformidad a la mísma, los valores basales medios de los pacientes en la escala de Montgomery y Asberg (MADRS) eran de 39,0 y 38,6 y los de la impresión clínica global (ICG) de 5,0 y 4,9 para los grupos tratados con nefazodona y placebo, respectivamente.

Conclusiones similares se derivan del metaanálisis realizado por Marcus y Mendels (3) de los estudios controlados de Rickels et al. (4), Fontaine et al. (5), Mendels et al. (6) y Cohn et al. (7), con el fin de evaluar la eficacia de la nefazodona en aquellos pacientes depresivos que presentaban una puntuación media en la ICG de 5 y una puntuación media en la escala de HAM-D-17 de 26,7. También en estos casos, el porcentaje de respuesta a la nefazodona o la imipramina fue significativamente mayor (61% con ambas sustancias) que con el placebo (46%).

En resumen, los resultados hasta ahora comentados confirman que la nefazodona es un antidepresivo eficaz en los pacientes con depresión grave o melancólica.

En relación a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que han sido comparativamente evaluados con la nefazodona: paroxetina (8), sertralina (9), fluoxetina (10), puede concluirse, según se desprende de la tabla IV, que la eficacia de la nefazodona es en todo comparable a la de los tres ISRS estudiados.

Finalmente, merece destacarse la eficacia de la nefazodona en la prevención de recaídas a tenor del estudio doblemente ciego llevado a cabo por Feiger et al. (11) en 131 pacientes, durante 36 semanas, que habían respondido previamente al tratamiento con nefazodona. Estos pacientes fueron distribuidos de forma aleatoria en dos grupos: 65 mantuvieron el tratamiento con nefazodona y a 66 se les administró placebo. Al finalizar los nueve meses del tratamiento de continuación, la tasa global de recidivas fue significativamente menor (p< 0,01) para los pacientes tratados con nefazodona (1,6%) que para los que recibieron placebo (14%). Asimismo, la suspensión del tratamiento por falta de eficacia fue significativamente menor (p< 0,05) con nefazodona (14%) que con placebo (29%).

Estos resultados muestran de forma concluyente que la nefazodona previene la aparición de recidivas de la depresión durante el tratamiento continuado.

Resultados hasta cierto punto similares han sido obtenidos por Antón et al. (12) al evaluar en tratamiento de continuación (> 1 año) a una muestra de pacientes que habían sido tratados durante 6-8 semanas con placebo (231), nefazodona (313) o imipramina (152) y que habían respondido, como mínimo, con una discreta mejoría en la escala de ICG y era necesario continuar el tratamiento a juicio del investigador. Tanto la nefazodona (p< 0,01) como la imipramina (p< 0,05) resultaron más eficaces que el placebo en la prevención de recaídas durante el tratamiento de continuación. Por otra parte, la proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento por falta de eficacia fueron 12 de 139 (9%) para el grupo de nefazodona, 5 de 66 (8%) para el de la imipramina y 18 de 71 (25%) para el grupo de placebo.

TABLA III - Eficacia antidepresiva (HAM-D-17) de la nefazodona (NFZ) en los estudios clínicos controlados con placebo (PCB) y/o imipramina (IMP) de 6* y 8** semanas de duración
		NFZ		IMP		PCB
AUTORES	N	BASAL	CAMBIO	BASAL	CAMBIO	BASAL	CAMBIO
Rickels et al, 1994**	283	24,3	-12,0a	24,3	-10,2b	23,5	-8,0
Fontaine et al, 1994*	134	25,6	11,0c	25,8	-10,8	25,9	-6,8
Cohn et al, 1996**	119	22,8	12,1b	23,6	-13,0c	23,4	-9,2
Mendels et al, 1995*	153	25,4	-12,7	----	----	25,0	-9,5
Feighner et al, 1996*	81	29,7	-13,5a	----	----	29,8	-6,1
N = Número total de pacientes evaluados. a = p < = 0,01 ; b = 0,05 < p < = 0,10; c= p< = 0,05

TABLA IV - Eficacia antidepresiva (HAM-D-17) de la nefazodona (NFZ) en comparación con paroxetina (PXT), sertralina (STL) y fluoxetina (FXT) en ensayos clínicos aleatorizados doblemente ciegos, de 6* - 8** semanas de duración.
		NFZ		PXT		STL		FXT
AUTORES	N	BASAL	CAMBIO	BASAL	CAMBIO	BASAL	CAMBIO	BASAL	CAMBIO
Baldwing et al, 1996**	196	24,6	-9,7	24,8	-10,5	----	----	----	----
Feiger et al, 1996a	143	23,3	-11,6	----	----	23,3	-11,6	----	----
Rioux et al, 1996**	188	24,8	-13,4	----	----	----	----	24,7	-13,1
N = Número total de pacientes al inicio del estudio.

Mecanismo de acción

Al igual que el resto de antidepresivos actualmente disponibles, el mecanismo de acción responsable del efecto antidepresivo de la nefazodona es desconocido. No obstante, de forma similar a otros antidepresivos, se han postulado diferentes hipótesis basadas en su perfil bioquímico. En relación a este aspecto, se considera que el efecto antidepresivo de la nefazodona es consecuente por una parte, a la regulación a la baja de los receptores serotonérgicos 5-HT₂ y por otra, a la inhibición de la recaptación de serotonina, determinando ambos efectos un aumento de la neurotransmisión serotonérgica a nivel de los receptores 5-HT_1A postsinápticos. Asimismo, no resulta ilógico pensar que en la facilitación de la neurotransmisión serotonérgica a este nivel interviene el efecto bloqueante de la nefazodona sobre los receptores 5-HT_2A, ya que estos últimos ejercen, al parecer, efectos inhibidores sobre los receptores 5-HT_1A (13, 14).

Efectos sobre la ansiedad asociada

Para evaluar la influencia de la nefazodona sobre la ansiedad asociada a la depresión, Fawcett et al. (15) realizaron un metaanálisis de seis ensayos clínicos randomizados, doblemente ciegos, controlados con placebo y/o imipramina. Los datos disponibles correspondían a 184 pacientes tratados con nefazodona (dosis media: 391 mg/día), 288 tratados con imipramina (dosis media: 178 mg/día) y 345 que recibieron placebo. El grupo tratado con nefazodona mostró una mejoría significativamente mayor en los síntomas de ansiedad (puntuación total en la escala de HAM-A) que el grupo placebo (p< 0,01) o el de la imipramina (p< 0,05) al final de la cuarta semana después de iniciarse el tratamiento. No obstante, al finalizar el mísmo, tanto la nefazodona como la imipramina mejoraron los síntomas de ansiedad de forma significativa en relación al placebo (16).

Al analizar el factor de ansiedad en la escala de HAM-D, tanto la nefazodona como la imipramina resultaron más eficaces que el placebo desde la cuarta semana de tratamiento (p< 0,05), hasta el final del mísmo (17). Sin embargo, al analizar los items individuales de la escala de HAM-D se observó que la nefazodona mostraba una mejoría mayor que el placebo tanto en la ansiedad psíquica (item 10 de la HAM-D) como en la somática (item 11 de la HAM-D), mientras que la imipramina sólamente exhibía una mejoría mayor que el placebo en la ansiedad psíquica. En la ansiedad somática no se observaron diferencias significativas entre imipramina y placebo al finalizar el tratamiento.

En relación a la agitación (item 9 de la HAM-D), la nefazodona produjo una mejoría significativamente mayor que el placebo (p< 0,01) desde la primera semana de tratamiento que se mantuvo de forma continuada desde la tercera semana hasta el final del tratamiento. En este aspecto, la nefazodona fue también superior a la imipramina desde la primera semana y en la mayoría de las semanas de tratamiento.

Efectos sobre el sueño

Contrariamente a la mayoría de los antidepresivos y de forma similar a la trimipramina, moclobemida o bupropion, la nefazodona no afecta e incluso aumenta el sueño REM (18, 19, 20, 21, 22). Asimismo, mejora la continuidad del sueño, sin modificar el sueño profundo (23). Estos efectos son posiblemente consecuentes al bloqueo de los receptores serotonérgicos 5-HT_2A y 5-HT_2C , ya que la ritanserina y algunos antidepresivos tricíclicos dotados de esta actividad se comportan sobre estos parámetros del sueño de forma similar.

Otras posibles indicaciones clínicas

El marco de utilización de la nefazodona en otros transtornos mentales se está ampliando según se desprende de los resultados obtenidos por diversos autores. En efecto, Freeman et al. (24), en un estudio abierto, de ocho semanas de duración, en 23 pacientes con síndrome premenstrual a los que se les administró una dosis media diaria de nefazodona de 319 mg, destacan su manifiesta eficacia y buena tolerancia. Los autores concluyen que debería realizarse un estudio controlado con placebo con el fin de confirmar estos prometedores resultados preliminares. En el mismo sentido se manifiestan Van Ameringen et al. (25), al evaluar la eficacia de la nefazodona en el tratamiento de la fobia social en 16 pacientes tratados durante 3 meses a una dosis media diaria de 462,5 mg al completar el estudio.

Dentro del marco de los transtornos por ansiedad, De Martinis et al. (26) han evaluado la eficacia y tolerancia de la nefazodona en un estudio piloto llevado a cabo en 14 pacientes con transtorno de pánico de los cuales 8 presentaban depresión mayor comórbida, 3 depresión sin especificar o síntomas depresivos menores y 5 transtorno por ansiedad generalizada. Al cabo de 8 semanas de tratamiento con nefazodona, a una dosis media máxima de 407 mg, la frecuencia de los ataques de pánico disminuyó de 5,4 de media al inicio del tratamiento a 2,1 al finalizar el mísmo.

Finalmente, Mellman et al. (27), basándose en el perfil de sueño de la nefazodona han evaluado su eficacia en 16 pacientes con transtorno por estrés postraumático crónico en un ensayo abierto de 6 semanas de duración. En 8 de los 10 pacientes que completaron el estudio se consideró que su respuesta era muy manifiesta o moderada. Los autores consideran que estos resultados preliminares son prometedores lo que justifica la realización de un estudio controlado.

Como colofón, merecen destacarse los resultados obtenidos por Worthington y Pollack (28) en una paciente diagnosticada de manía disfórica, en la cual la adición de nefazodona (200 mg/día) a su tratamiento con litio y ácido valproico mejoró ostensiblemente su estado de ánimo, disminuyó su irritabilidad e impulsividad, mejoró su sueño y disminuyó la ansiedad, después de dos semanas de tratamiento. Asimismo, Ketter et al. (29) destacan la eficacia de la nefazodona a dosis de 100 mg, distribuídas en dos tomas, para contrarrestar la disforia crónica interdosis (ansiedad y depresión) que presentaba una paciente que respondía selectivamente al alprazolam.

Perfil de seguridad y tolerancia

De los estudios clínicos controlados hasta ahora realizados puede concluirse que la nefazodona muestra un perfil de seguridad y tolerancia altamente satisfactorio. En efecto, a las dosis usualmente preconizadas, no se ha observado ningun efecto significativo sobre el sistema cardiovascular, no apareciendo hipotensión ortostática ni ninguna modificación en los parámetros electrocardiográficos. Los únicos efectos cardiovasculares registrados han sido una modesta disminución de la tensión arterial en posición supina, sin cambios ortostáticos, y una discreta bradicardia sinusal en algunos pacientes (1,3%) (30). Su buena tolerancia cardiovascular en los adultos se hace extensiva a los ancianos según se desprende del ensayo clínico a doble ciego cruzado, controlado con placebo, realizado por Breuel et al. (31), en doce voluntarios sanos de 65 años de edad, como mínimo.

La administración de nefazodona no se ha asociado a toxicidad orgánica, a tenor de los resultados analíticos y de los exhaustivos exámenes físicos realizados (30, 31).

Su amplio margen de seguridad ha quedado ampliamente confirmado al observar la evolución de los pacientes que han ingerido nefazodona en sobredosis (7 casos, hasta ahora descritos). Todos se recuperaron rápidamente con el tratamiento de apoyo adecuado y en ninguno se observó secuela alguna (30).

En relación a su tolerancia merece destacarse la ausencia de efectos de tipo anticolinérgico o antihistamínico debido a que no muestra "in vitro" afinidad alguna sobre los receptores colinérgicos muscarínicos o histaminérgicos H₁. De ahí que, la sequedad de boca, el estreñimiento o la visión borrosa, que como luego veremos pueden presentar algunos pacientes, se haya atribuído a su moderada actividad bloqueante de los receptores adrenérgicos alfa₁.

Los efectos indeseables que aparecen con mayor frecuencia (incidencia significativamente mayor que la del placebo: p< 0,05) vienen recogidos en orden decreciente en relación a su incidencia en la tabla V. Como puede observarse se ha sustraído en la columna: diferencia, la incidencia del placebo en cada uno de los efectos adversos reseñados siguiendo la tónica actualmente preconizada (32, 33).

En general, su intensidad es moderada y su duración no es prolongada por lo que raramente condicionan la suspensión del tratamiento (12% de 1.310 pacientes tratados con nefazodona a corto plazo).

En cuanto a su duración se ha observado la aparición de tolerancia a los efectos indeseables durante el tratamiento continuado, según se desprende de la tabla VI. Como puede observarse, la prevalencia de efectos adversos disminuye gradualmente a lo largo de las primeras semanas después de iniciado el tratamiento (30).

Su seguridad a largo plazo ha sido evaluada en más de 250 pacientes tratados como mínimo durante un año. El análisis cuidadoso de los datos sobre seguridad obtenidos en estos pacientes no ha revelado la aparición de efectos indeseables de presentación tardía, ni ningún signo de toxicidad. El porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a efectos indeseables fue menor con la nefazodona (11%), que con los tricíclicos (16%) y prácticamente similar al del placebo (9%).

TABLA V - Nefazodona: Incidencia de efectos indeseables (> 5%) en los estudios clínicos controlados con placebo, de corta duración.
EFECTO INDESEABLE	NEFAZODONA (N = 1310)			PLACEBO (N = 875)		DIFERENCIA
	N		%	N	%	%
Nauseas	277		21	127	15	6
Somnolencia	254		19	113	13	6
Sequedad de boca	250		19	116	13	6
Mareo	157		12	53	6	6
Estreñimiento	145		11	59	7	4
Astenia	140		11	55	6	5
Aturdimiento	127		10	39	4	6
Visión borrosa	73		6	25	3	3
Robison et al., 1996.

TABLA VI - Adaptación a los efectos indeseables señalados durante la primera semana de tratamiento con nefazodona.
EFECTO INDESEABLE a	N b			% PACIENTES POR SEMANA QUE SIGUEN MANIFESTANDO EFECTOS INDESEABLES
				2	3	4	5	6
Nauseas	112			50	33	24	23	18
Somnolencia	126			70	52	44	33	28
Sequedad de boca	133			76	65	57	51	44
Mareo	57			72	53	40	33	30
Estreñimiento	66			74	55	41	35	23
Astenia	57			74	56	42	35	26
Aturdimiento	59			66	32	27	19	14
Visión borrosa	20			65	50	45	35	35
a: Con una incidencia > = 5% y significativamente mayor (p < = 0,05) que la incidencia del placebo, en los estudios de eficacia doblemente ciegos controlados con placebo. b: Número de pacientes que manifestaron un efecto adverso en la primera semana y continuaron el tratamiento durante 6 semanas. Robinson et al, 1996.

Ideas de suicidio

La incidencia de intentos de suicidio en los pacientes incluídos en los ensayos, a corto plazo, controlados con placebo y/o antidepresivos tricíclicos fue la siguiente: nefazodona, 0,1% de 1.310 pacientes, tricíclicos, 0,8% de 367 y placebo, 0,1% de 875. Como puede apreciarse estas diferencias no son estadísticamente significativas.

Por otra parte, para evaluar las ideas suicidas durante el tratamiento, se analizó el empeoramiento significativo de este síntoma depresivo (item 3, en la escala de HAM-D) en los ensayos controlados con placebo y/o imipramina. Se consideró que un cambio en el valor basal de este item de 0 o 1, antes de iniciar el tratamiento, a 3 o 4 durante el mísmo, constituía un índice manifiesto de empeoramiento. Siguiendo esta forma de proceder, la incidencia de la nefazodona fue de un 0,8% de 738 pacientes, la de la imipramina, de un 1,9% de 209 pacientes y la del placebo, de un 1,6% de 439 pacientes.

Estos resultados permiten concluir que la nefazodona no difiere del resto de los antidepresivos en cuanto a su posibilidad de inducir o potenciar ideas suicidas (30).

Inducción de manía/hipomanía

La incidencia de síntomas maníacos o hipomaníacos en los pacientes tratados con nefazodona no difiere de la observada en los grupos tratados con diversos antidepresivos de referencia (0,3-0,4%). Como es lógico, esta incidencia fue mayor en el pequeño grupo de pacientes con depresión bipolar incluídos en los ensayos clínicos controlados: 1,6% (2/125) en los pacientes tratados con nefazodona y 5,1% (2/39) en los tratados con tricíclicos (30).

Síntomas adversos de activación

Muchos antidepresivos pueden producir síntomas de activación indeseables (ansiedad, agitación, temblor, insomnio, etc.), que pueden ocasionalmente conducir a actos impulsivos o precipitar ataques de pánico y que por tanto precisan un tratamiento farmacológico concomitante, una reducción de su posología o incluso, la suspensión del tratamiento. Sin embargo, en el caso de la nefazodona ninguno de los síntomas de activación observados en los ensayos clínicos ha excedido en su frecuencia a la del placebo (30).

Convulsiones

Ningún caso de gran mal o manifestación epiléptica focal han sido reseñados en 3.500 pacientes aproximadamente tratados con nefazodona durante los ensayos clínicos llevados a cabo a nivel mundial. Sólamente en un paciente se observó una recurrencia de petit mal mientras estaba sometido a tratamiento con nefazodona (30).

Disfunción sexual

Contrariamente a los tricíclicos y a los ISRS, la nefazodona no provoca disfunción sexual en el hombre, ni en la mujer. Los resultados acumulados de los ensayos clínicos controlados con placebo muestran que la incidencia de efectos adversos sobre la esfera sexual inducidos por la nefazodona no difiere de la obtenida con el placebo (30). Sin embargo, la incidencia de disfunción psicosexual en los pacientes tratados con imipramina o fluoxetina es significativamente mayor que la del placebo. A diferencia de la fluoxetina, la nefazodona no produce disminución de la líbido y contrariamente a la imipramina, no provoca impotencia o eyaculación anormal en el hombre.

En relación a este mismo aspecto, Feiger et al. (9) llevaron a cabo un estudio comparativo doblemente ciego entre la nefazodona y la sertralina, de 6 semanas de duración, en 140 pacientes con depresión mayor, con el fin de evaluar su eficacia antidepresiva y la influencia de ambas sustancias sobre la esfera sexual. Para cumplimentar este último aspecto utilizaron un cuestionario sobre función sexual. Ambas sustancias demostraron una eficacia antidepresiva similar durante todo el periodo de estudio y su tolerancia general fue en ambos casos satisfactoria. Sin embargo, el análisis global de las respuestas al cuestionario de función sexual al finalizar el estudio demostró que un 67% de los hombres tratados con sertralina experimentaron dificultades en la eyaculación, mientras que sólamente un 19% de los pacientes tratados con nefazodona manifestaron esta anomalía. También se observaron diferencias en la función sexual de las mujeres ya que sólamente un 9% de las tratadas con sertralina se mostraron altamente satisfechas en su capacidad para conseguir el orgasmo, mientras que este parámetro alcanzó el valor de un 47% en las mujeres tratadas con nefazodona.

Finalmente, merece destacarse el estudio realizado por Ferguson et al. (34). Estos autores evaluaron el potencial de la nefazodona para producir efectos sexuales indeseables en un grupo de pacientes que se habían quejado de disfunción sexual durante el tratamiento con sertralina de un episodio depresivo mayor. A todos los pacientes reclutados, con sintomatología depresiva estable, se les suspendió el tratamiento con sertralina durante una semana y posteriormente se les suministró un placebo durante los 7 o 10 días siguientes. Aquellos pacientes que ya no experimentaban disfunción sexual durante el periodo de placebo fueron seleccionados para un ensayo randomizado, a doble ciego, de 8 semanas de duración con nefazodona (dosis inicial: 200 mg/día; dosis de mantenimiento: 400 mg/día) o sertralina (dosis inicial: 50 mg/día; dosis de mantenimiento: 100 mg/día). Todos los pacientes fueron evaluados semanalmente en cuanto a seguridad de la medicación y reaparición de la disfunción sexual y cada 2 semanas para observar la evolución de los síntomas depresivos. El análisis de los resultados al finalizar las 8 semanas del tratamiento demostró que ambas sustancias habían producido efectos similares sobre la sintomatología depresiva. Sin embargo, el 71% de los pacientes tratados con sertralina experimentaron una disfunción sexual significativa al final del tratamiento, en comparación con el 30% sólamente de los pacientes tratados con nefazodona (p< 0,01).

Estos resultados hablan en favor de que en una muestra seleccionada de pacientes con depresión mayor y disfunción sexual consecuente al tratamiento con sertralina, el cambio a nefazodona mantiene la respuesta antidepresiva, pero, la disfunción sexual es significativamente menor.

Influencia sobre el peso corporal y el apetito

La mayoría de los antidepresivos actualmente disponibles producen en tratamiento prolongado cambios ostensibles en el peso corporal (35). En efecto, los tricíclicos y los IMAOs provocan un aumento de peso, mientras que los ISRS determinan una pérdida. Sin embargo, los pacientes tratados con nefazodona durante periodos prolongados no mostraron ningún cambio significativo en su peso (- 0,5 Kg) al ser comparados con el placebo (+ 0,5 Kg). Estos resultados hablan en favor de que la nefazodona, contrariamente a la mayoría de los antidepresivos no muestra efectos adversos sobre el apetito o el peso corporal (30).

Otros efectos adversos

Diversos síndromes por hipersensibilidad han sido asociados a diferentes antidepresivos. En relación a la nefazodona, de los 3.496 pacientes que han sido tratados con este antidepresivo, en 17 se suspendió el tratamiento debido a la aparición de una erupción cutánea. No obstante, ninguno de estos casos precisó un tratamiento especial, ni se observaron elevaciones significativas de la temperatura, síntomas respiratorios, linfoadenopatías, artralgia, eosinofilia o cualquier otra manifestación inherente a un posible síndrome de hipersensibilidad medicamentosa.

Por otra parte, tampoco se han observado síndromes de afectación del SNC, caracterizados por alteración de la conciencia u otros hallazgos neurológicos.

Finalmente, merece destacarse que aunque no se hayan realizado estudios adecuados y bien controlado en mujeres embarazadas, durante los ensayos clínicos realizados, 14 pacientes tratadas con nefazodona quedaron embarazadas. En 7 pacientes no hubo ninguna complicación, el embarazo llegó a término y los recien nacidos no presentaron ninguna anomalía. A una de las pacientes, diagnosticada de placenta previa, se le practicó una cesárea a las 35 semanas de gestación. El recien nacido tuvo inicialmente problemas respiratorios, pero fue dado de alta del hospital 2 semanas después, en buen estado de salud. Las 6 pacientes restantes decidieron abortar. A raíz de estos resultados y de los estudios preclínicos se debe concluir que la nefazodona sólamente podrá administrarse a la mujeres embarazada si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto (30).

Pruebas de laboratorio

La incidencia de anomalías clínicamente significativas en los análisis realizados durante los ensayos clínicos fue muy baja y cuando se observó se asociaba a valores basales anormales, alguna condición patológica preexistente o a una enfermedad intercurrente. Sólamente se observó una disminución del hematocrito con una incidencia mayor en los pacientes tratados con nefazodona (2,8%) que en los tratados con placebo (1,5%). Esta disminución del hematocrito ha sido señalada para muchos medicamentos que bloquen los receptores alfa adrenérgicos.

Finalmente, mencionaremos que 4 pacientes con un historial de transtorno gastrointestinal crónico (3 con úlcera péptica y 1 con colitis ulcerosa) tuvieron una hemorragia gastrointestinal mientras estaban tratados con nefazodona (30).

Propiedades farmacocinéticas

La nefazodona se absorbe rápidamente tras su administración oral alcanzando sus concentraciones plasmáticas máximas en el plazo aproximado de una hora (T_MAX) (36). Su biodisponibilidad es aproximadamente de un 20% debido a su extensa metabolización hepática por el isozima CYP3A4. El el torrente circulatorio se fija en gran proporción ( 99%) a las proteínas plasmáticas (36).

Su semivida de eliminación plasmática oscila entre dos y cuatro horas alcanzándose la concentración de equilibrio estacionario en 4 a 5 días, aproximadamente (36). Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que su cinética no es lineal, de ahí que su concentración plasmática se incremente en mayor proporción que la prevista al aumentar la dosis (37).

La nefazodona se metaboliza principalmente en el hígado a través del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP3A4) produciéndose 3 metabolitos activos (36). Su principal metabolito, la hidroxinefazodona, muestra una actividad similar a la de la nefazodona en relación a sus efectos sobre los receptores serotonérgicos 5-HT_2A y sobre la recaptación de 5-HT (tablas I y II). El segundo metabolito, la triazoldiona, muestra un efecto antagonista más débil sobre los receptores serotonérgicos 5-HT₂ y no inhibe la recaptación de 5-HT (38). El tercer metabolito activo, la m-clorofenilpiperazina (m-CPP), tiene una actividad similar a la nefazodona en relación a la inhibición de la recaptación de 5-HT y a los efectos antagonistas sobre los receptores serotonérgicos 5-HT₂ (36). Sin embargo, a diferencia de su predecesor muestra una actividad agonista sobre los receptores 5-HT_1A y 5-HT_2C y antagonista sobre los receptores 5-HT₃ (36).

La nefazodona se elimina a través de la orina y de las heces, principalmente en forma metabolizada.

Todos los parámetros farmacocinéticos comentados vienen recogidos en la tabla VII.

La farmacocinética de la nefazodona se modifica en algunas situaciones especiales. Así, por ejemplo, se ha observado que en pacientes de edad avanzada, y específicamente las mujeres, la nefazodona alcanza concentraciones plasmáticas más elevadas y se elimina más lentamente, en particular, tras la administración de dosis únicas (39).

Asimismo, en pacientes con alteración hepática se alcanzan también concentraciones plasmáticas más elevadas. Sin embargo, la alteración renal no parece afectar el perfil farmacocinético de la nefazodona aunque este aspecto no ha sido extensamente estudiado en pacientes con disfunción renal (39).

TABLA VII - Parámetros farmacocinéticos de la nefazodona (NFZ)
PARÁMETRO	NFZ
Tmax (h)	1
Biodisponibilidad (%)	15-23
Fijación proteica (%)	99
t1/2 (h)	2-4
tss (d)	4-5
Eliminación (%)	urinaria (55) fecal (20-30)
(Stahl y Frakes, 1995)

Interacciones medicamentosas

De los estudios llevados a cabo "in vitro" puede concluirse que la nefazodona es un potente inhibidor del isozima CYP3A4 (30). Por dicho motivo resulta aconsejable tomar las debidas precauciones al emplear la nefazodona en pacientes sometidos a tratamiento con medicamentos metabolizados por este sistema enzimático (antihistamínicos no sedantes: terfenadina, astemizol; benzodiazepinas: alprazolam, triazolam, diazepam, bromazepam, midazolam; antidepresivos: tricíclicos, sertralina; bloqueantes de los canales de calcio: diltiazem, felodipina, nifedipina, verapamil; antiarrítmicos: quinidina, amiodarona, lidocaina, propafenona, disopiramida; diversos: carbamazepina, eritromicina, claritromicina, ciclosporina, cortisol, dexametasona, cisaprida, lovastatina, alfentanilo, etirilestradiol, dapsona (40).

En relación a la terfenadina y el astemizol, su empleo combinado con la nefazodona constituye una contraindicación formal, debido a que el aumento de las concentraciones plasmáticas de dichos antihistamínicos puede producir una prolongación del espacio QT y, en algunas ocasiones, graves alteraciones cardiovasculares que pueden determinar la muerte (30).

Asímismo la posibilidad de interacción de la nefazodona con el alprazolam y el triazolam no debe descartarse (41). Por dicho motivo si fuera necesaria su prescripción conjunta se deberán reducir las dosis iniciales de alprazolam y triazolam en un 50 y un 75%, respectivamente (41). No obstante, contrariamente a las dos benzodiazepinas indicadas, el lorazepam y el oxazepam se conjugan directamente con el ácido glucurónico por lo que no existe peligro de interacción al administrarse conjuntamente con la nefazodona (37).

Aunque el haloperidol no es un sustrato del isozima CYP3A4, se ha observado que tras su administración conjunta con la nefazodona se aumenta el área bajo la curva del primero en un 35%, sin afectarse su concentración plasmática máxima (Cmax) ni el tiempo transcurrido hasta alcanzar la misma (Tmax). No obstante podría ser necesario un ajuste en la dosis del haloperidol al administrarlo concomitantemente con la nefazodona (30, 42).

De forma similar, la administración de nefazodona aumenta los valores del área bajo la curva, Cmax y Cmin de la digoxina en un 15, 29 y 27%, respectivamente. Aunque éstos cambios en los parámetros farmacocinéticos del cardiotónico no son muy manifiestos, es aconsejable determinar los niveles plasmáticos de digoxina, si se administra conjuntamente con nefazodona, debido al estrecho margen terapéutico de la primera. Sin embargo, habida cuenta que la digoxina no modifica la farmacocinética de la nefazodona, no es necesario modificar su posología (30).

Si bien la nefazodona no potencia los efectos cognoscitivos ni psicomotores del alcohol, resulta aconsejable evitar su uso concomitante (30). Una postura similar deberá adoptarse con los IMAOs por la posible aparición de un síndrome serotonérgico (37) y con la carbamazepina, por el aumento del área bajo la curva (23%) y la Cmax (23%) que se observa tras la administración combinada con nefazodona (30).

Algunos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluvoxamina, sertralina/desmetilsertralina, fluoxetina/norfluoxetina y paroxetina) tiene la capacidad de inhibir el isozima CYP3A4 (40) por lo que pueden incrementar la disponibilidad y las concentraciones máximas de la nefazodona o prolongar su vida media de eliminación. Estos efectos persisten tras la suspensión del ISRS dependiendo de su semivida de eliminación plasmática. Por dicho motivo, aunque el cambio de un ISRS a nefazodona o viceversa aún no se ha estudiado sistemáticamente resulta aconsejable suspender el tratamiento del antidepresivo inicialmente utilizado durante un periodo de 4-5 veces su vida media, antes de iniciar el tratamiento con otro antidepresivo que pueda producir una interacción farmacocinética (43). En este caso el periodo recomendado para la fluoxetina es de 5 semanas y para la paroxetina, sertralina y fluvoxamina de 4 a 5 días (44). De no cumplirse estos plazos y fuera necesaria clínicamente la administración de nefazodona la dosis inicial recomendada es de 50 mg, 2 veces al día.

Debido a que la nefazodona se fija en gran proporción a las proteínas plasmáticas, su administración combinada con otros medicamentos que se unan a los mísmos lugares de fijación puede producir el desplazamiento de éstos o bien de la nefazodona, aumentando sus concentraciones plasmáticas libres, lo que puede provocar la aparición de efectos adversos.

Finalmente, merece destacarse que la nefazodona no muestra interacciones medicamentosas con la cimetidina (41), fenitoina (30); (45), teofilina (46) y warfarina (47), según se desprende de los estudios realizados en voluntarios sanos o en pacientes ambulatorios con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (teofilina).

Posología

A tenor de los resultados obtenidos en los ensayos clínicos controlados llevados a cabo con la nefazodona, las dosis recomendadas oscilan entre 300 a 600 mg/diarios por vía oral, distribuídos en dos tomas (30). No obstante, de los estudios abiertos preliminares realizados por Markovitz (49) y Preskorn et al. (50) se desprende que la nefazodona resulta igualmente eficaz si la misma dosis total se administra en una o dos tomas (49) y que a los pacientes previamente estabilizados por la administración de nefazodona en dos tomas se les puede cambiar a una dosis única similar, sin que se modifiquen su eficacia o tolerancia (50).

Conclusiones

De la revisión realizada puede concluirse que la incorporación de la nefazodona a nuestro arsenal terapéutico antidepresivo constituye un avance significativo. En efecto, su eficacia clínica es comparable a la de los antidepresivos tricíclicos y a la de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, aunque su perfil de seguridad y tolerancia es mejor que los primeros y no provoca, al parecer, disfunción sexual con la misma frecuencia que los segundos. Por otra parte, su influencia beneficiosa sobre el sueño en los pacientes depresivos, a diferencia de otros antidepresivos y su efecto sobre la ansiedad asociada a la depresión representan dos ventajas adicionales.

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© INTERSALUD, 1997. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida sin la autorización por escrito del titular del copyright.