El papel de la melatonina en la etiología del desarrollo neurológico de la esquizofrenia: un estudio en los precursores neuronales olfatorios humanos

melatonina

Artículo

  • Autores:

    Tania Galván-Arrieta; Citlali Trueta; Montserrat G. Cercós...(et.al)

  • Título original:

    The role of melatonin in the neurodevelopmental etiology of schizophrenia: A study in human olfactory neuronal precursors

  • Fuente:

    Journal of Pineal Research

  • Fecha:

    Mayo 2017

Resumen

La exposición a la luz tenue de la madre durante el embarazo se ha propuesto como uno de los factores ambientales que afectan el desarrollo del cerebro fetal en la esquizofrenia. Los niveles de circulación de la melatonina están regulados por el ciclo ambiental de luz / oscuridad. Esta hormona estimula la diferenciación neuronal en el cerebro adulto. Sin embargo, poco se sabe acerca de su papel en el desarrollo del cerebro humano fetal. Los precursores neuronales olfativos (ONPs) son útiles para estudiar la fisiopatología de las enfermedades neuropsiquiátricas porque imitan todas las etapas del neurodesarrollo en la cultura. Aquí se caracterizó por primera vez si la melatonina estimula la diferenciación neuronal en ONPs clonados obtenidos de un sujeto de control sano (HCS). A continuación, se evaluaron los efectos de la melatonina en cultivos primarios de ONPs derivados de un paciente diagnosticado de esquizofrenia (SZ) y una HCS emparejado por edad y sexo. La formación axonal se evidenció morfológicamente por inmunoticción de tau y por estado fosforilado de GSK3β. La secreción evocada de potasio se evaluó como una característica funcional de las neuronas diferenciadas. Además, se informa la expresión de receptores MT1 / 2 en ONPs humanos por primera vez. La melatonina estimuló la formación y ramificación axonal en ONPs clonados a través de un mecanismo mediado por receptores y aumentó la cantidad y velocidad de la secreción axonal y somática. Los SZ-ONPs mostraron una axogénesis reducida asociada con niveles más bajos de pGSK3β y una menor expresión de receptores melatonérgicos con respecto a los HCS-ONPs. La melatonina contrarrestó esta reducción en las células SZ. En conjunto, nuestros resultados muestran que la señalización de la melatonina es crucial para la diferenciación funcional de ONPs humanos, lo que sugiere que un déficit de esta indolamina puede conducir a un neurodesarrollo alterado que se ha asociado con la etiología de la esquizofrenia.

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Abstract

Dim light exposure of the mother during pregnancy has been proposed as one of the environmental factors that affect the fetal brain development in schizophrenia. Melatonin circulating levels are regulated by the environmental light/dark cycle. This hormone stimulates neuronal differentiation in the adult brain. However, little is known about its role in the fetal human brain development. Olfactory neuronal precursors (ONPs) are useful for studying the physiopathology of neuropsychiatric diseases because they mimic all the stages of neurodevelopment in culture. Here we first characterized whether melatonin stimulates neuronal differentiation in cloned ONPs obtained from a healthy control subject (HCS). Then, melatonin effects were evaluated in primary cultures of ONPs derived from a patient diagnosed with schizophrenia (SZ) and an age- and gender-matched HCS. Axonal formation was evidenced morphologically by tau immunostaining and by GSK3β phosphorylated state. Potassium-evoked secretion was assessed as a functional feature of differentiated neurons. As well, we report the expression of MT1/2 receptors in human ONPs for the first time. Melatonin stimulated axonal formation and ramification in cloned ONPs through a receptor-mediated mechanism and enhanced the amount and velocity of axonal and somatic secretion. SZ-ONPs displayed reduced axogenesis associated with lower levels of pGSK3β and less expression of melatonergic receptors regarding the HCS-ONPs. Melatonin counteracted this reduction in SZ-cells. Altogether our results show that melatonin signaling is crucial for functional differentiation of human ONPs, strongly suggesting that a deficit of this indoleamine may lead to an impaired neurodevelopment which has been associated to the etiology of schizophrenia.

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