Investigadores del Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York, en la Ciudad de Nueva York, dicen que han descubierto mutaciones en cuatro genes “influyentes” claramente acordes con cuatro diferentes fenotipos de esquizofrenia, lo que abre el camino hacia tratamientos más personalizados. Los pacientes con psicosis asociadas a mutaciones en uno de los cuatro genes diferían entre sí con respecto a síntomas, grado de inteligencia y otras manifestaciones de la enfermedad. El estudio fue publicado en el número de abril en EBioMedicine.

“Se ha descubierto un gran número de genes que aumentan la vulnerabilidad a los trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia”, dijo a Medscape Medical News la Dra. Dolores Malaspina, autora principal. “Se identificaron a través de extensos estudios de asociación del genoma completo (GWAS) y no son muy específicos. Así que la interrogante es: ¿Cómo podemos centrarnos en los genes que posiblemente influyan más directamente en la enfermedad?”, explicó.

“Nuestro estudio con enfoque biológico comienza a dar respuesta a interrogantes existentes desde hace mucho tiempo en el campo con respecto a por qué una de cada dos personas con diagnóstico de esquizofrenia puede tener síntomas drásticamente diferentes. Por primera vez hemos definido cuatro síndromes en forma mecanicista”, añadió en un comunicado de prensa la Dra. Malaspina, Profesora Anita Steckler y Joseph Steckler del Departamento de Psiquiatría en el Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York.

Los hallazgos están basados en un grupo “excepcionalmente bien caracterizado” y étnicamente diverso de 48 individuos con psicosis en quienes se llevó a cabo la secuenciación dirigida del exoma para estudiar cuatro genes que intervienen en la señalización en el sistema nervioso central y que albergan mutaciones de novo raras en casos esporádicos de esquizofrenia, según se ha demostrado con anterioridad. Los cuatro genes intervienen en el crecimiento o la regulación de los circuitos nerviosos.

Quince de los 48 pacientes (31,25%) eran portadores de variantes poco frecuentes o nuevas en uno o más de los cuatro genes y estos subgrupos de pacientes tenían síntomas significativamente diferentes.

Un gen es PTPRG (proteína tirosina fosfatasa gamma de tipo receptor), que codifica una proteína que permite a las células nerviosas conectarse a medida que forman redes nerviosas. Los pacientes con variables infrecuentes en este gen experimentaban un inicio más temprano de psicosis relativamente grave y tenían un antecedente de discapacidades del aprendizaje. Pese a la gran inteligencia de algunos, mostraban disfunciones cognitivas en la memoria operativa, dicen los investigadores.

Otro gen influyente es SLC39A13 (miembro 13 de la familia 39 del transportador de zinc). Los pacientes con mutaciones en este gen también experimentaron esquizofrenia de inicio temprano, pero mostraron una alteración general de la cognición y las manifestaciones psicopatológicas más graves, tales como síntomas negativos y múltiples intentos de suicidio. Tuvieron la inteligencia más baja y el menor logro educativo, congruente con un trastorno del desarrollo, informan los investigadores.

Los pacientes con variantes en un tercer gen influyente, ARMS/KIDINS220 (sustrato de interacción con cinasa D de 220 kDa), mostraron manifestaciones iniciales favorables y muchos asistían a la universidad. Luego experimentaron una disfunción cognitiva compatible con un proceso degenerativo.

Los pacientes con variables en un cuarto gen influyente, TGM5 (transglutaminasa 5), tuvieron síntomas menos graves pero a menudo experimentaron trastorno por déficit de atención durante la infancia y la velocidad de procesamiento era lenta en estos pacientes.

“Nuestros resultados plantean que los nuevos tratamientos debieran ?si bien dirigirse a las psicosis centrales? también enfocarse en la velocidad de procesamiento en los casos de TGM5, en la memoria operativa en los casos de PTPRG, en el aumento del zinc en la variante SLC39A13 y en la protección de la célula nerviosa en los pacientes con mutaciones en ARMS/KIDINS220”, dijo en un comunicado el primer autor del estudio el Dr. Thorsten Kranz, investigador posdoctoral en el Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York. “Los tratamientos que no funcionan para todos los pacientes pueden ser muy eficaces en algunos”.

Por ejemplo, para los pacientes con mutaciones en el transportador de zinc SLC39A13, “hay un modelo de ratón con un defecto en este gen transportador de zinc que tiene un fenotipo conductual que es rescatado por los suplementos de zinc, de manera que creemos que esto prepara las condiciones para iniciar la delineación de entidades especificas dentro del síndrome así como tratamientos específicos”, dijo la Dra. Malaspina a Medscape Medical News.

“Desde luego, esto debe reproducirse en muestras más extensas, pero creo que sienta las bases para definir mejor los subtipos de enfermedad con base en los genes influyentes y no sólo en los muchos centenares de genes que sutilmente incrementan la variabilidad de cualquier número de trastornos psiquiátricos”, concluyó la Dra. Malaspina.

La investigación fue respaldada por National Institutes of Health. Los autores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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