INTRODUCCIÓN
El estudio de las alteraciones de la estructura y función cerebral
como causa subyacente de los trastornos psiquiátricos, es una disciplina que se ha
desarrollado de una forma natural y necesaria, dentro del campo de la psiquiatría
biológica, adoptando día a día un papel cada vez más preponderante. Partimos de la
premisa que la sintomatología psiquiátrica es un reflejo de las alteraciones del
funcionalismo del sistema nervioso central (SNC). Estaríamos considerando, sobre todo,
alteraciones neurofuncionales, las cuales de forma ocasional se asociarían a cambios en
la estructura cerebral. En este aspecto el desarrollo y aplicación de las distintas
técnicas de neuroimagen han permitido el estudio in vivo del SNC de pacientes con
trastornos psiquiátricos, lo que ha permitido ampliar nuestros conocimientos sobre las
bases neuroanatómicas de los trastornos mentales, previamente limitadas a los escaso
estudios neuropatológicos postmorten. En el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC), los
estudios de neuroimagen han aportado un importante cuerpo de conocimientos, tanto de los
posibles cambios estructurales como del funcionalismo cerebral asociados a la enfermedad
obsesiva, los cuales han favorecido e impulsado, en gran medida, el desarrollo de modelos
neuroanatómicos que pretenden explicar el trastorno.
El objetivo de este trabajo es la revisión crítica de los distintos
estudios de neuroimagen que han abordado el TOC y exponer los modelos neuroanatómicos que
han evolucionado, al menos parcialmente, a partir de los mismos. Dividiremos la ponencia
en tres bloques principales; los estudios mediante técnicas de neuroimagen estructural,
los estudios mediante técnicas de imagen funcional y por último, desarrollaremos los
modelos neuroanatómicos actuales.
NEUROIMAGEN ESTRUCTURAL
Distinguiremos entre los estudios iniciales mediante tomografía axial
computerizada (TAC) y los que aplican las distintas técnicas de resonancia magnética
(RM) estructural.
Tomografía Axial Computerizada (TAC)
Los resultados obtenidos mediante TAC en pacientes obsesivos han sido
como mínimo contradictorios. En los dos primeros estudios se utilizaron técnicas poco
sensibles, con medidas de tipo planimétrico. Insel y cols en 1983, en una muestra de 10
pacientes, no hallaron diferencias significativas respecto a controles sanos, mientras que
Behar (1984) en un estudio sobre 17 pacientes refiere un aumento del tamaño ventricular
en los enfermos con TOC.
Luxemberg en 1988 realiza un primer estudio volumétrico, en el que
describe una disminución del volumen de ambos núcleos caudados -a expensas de una
atrofia de la cabeza del caudado- en un grupo de 10 varones obsesivos. Stein y cols (1993)
sobre una muestra de 16 pacientes, no encuentran diferencias a nivel del núcleo caudado
entre pacientes y controles, y refieren un aumento del tamaño ventricular únicamente en
aquellos pacientes con presencia significativa de signos neurológicos menores.
La resonancia magnética (RM)
La resonancia magnética (RM) aporta una mayor resolución
neuroanatómica, proporciona una clara distinción entre la sustancia blanca y la gris y
permitir la realización de reconstrucciones tridimensionales que facilitan el cálculo
del volumen de las diferentes estructuras cerebrales (figura 1).
Figura 1. ESQUEMA CONCEPTUAL CLÁSICO
DEL CIRCUITO CORTICO ESTRIADO: Se incluye la vía directa e indirecta
Se han realizado diferentes estudios mediante RM en pacientes con TOC. Estos han
centrado sus esfuerzos en el estudio de regiones cerebrales específicas: (I) núcleos de
la base, (II) córtex frontal y cingulado, además de mediciones globales como volúmenes
cerebrales o ventriculares.
Con respecto a los núcleos de la base determinados estudios
muestran alteraciones de su estructura. Scarone y cols en 1992 demostraron un incremento
del volumen de la cabeza del caudado derecho con pérdida de la asimetría izquierda >
derecha del grupo control, el mismo grupo (Calabrese y cols 1992) detecto un incremento de
la intensidad de la señal en el núcleo caudado izquierdo respecto al derecho, lo que
podría sugerir una alteración estructural del caudado izquierdo, subyacente a la
alteración volumétrica. Robinson y cols en 1995 detectaron, por su parte, una reducción
del volumen de caudado bilateral, sin alteraciones en otras estructuras cerebrales. Jenike
y cols en 1996 detectaron una tendencia hacia la reducción global del volumen caudado y
una pérdida de la asimetría izquierda > derecha del grupo control en una muestra de
10 pacientes obsesivas. En un estudio reciente (1997) Rosenberg y cols, estudiaron un
grupo de pacientes obsesivos pediatricos, detectando una reducción del volumen del
estriado bilateral, a expensas del núcleo putamen, la cual se correlacionaba
negativamente con la severidad de los síntomas obsesivos. Stein y cols en 1997, aunque no
detectan diferencias en el volumen caudado con respecto a un grupo control , si que hallan
una correlación significativa entre la reducción de este y disfunción neuropsicológica
o la presencia de signos neurológicos menores en una muestra de pacientes obsesivas con
tricotilomania. Otros estudios (Kellner y cols 1991, Aylward y cols 1996) no hallan
diferencias significativas con respecto a estas estructuras.
Con respecto a la presencia de alteraciones estructurales en el
córtex frontal y/o córtex cingulado los hallazgos son más escasos. Garber y
cols en 1992 demostraron alteraciones en el valor de intensidad de señal T1 en el
cingulado anterior en los pacientes obsesivos con historia familiar de TOC y una mayor
asimetría de la señal del córtex orbitario derecho respecto al izquierdo, tanto en
pacientes obsesivos con historia familiar de TOC como en paciente obsesivos no medicados.
Rosenberg y cols en 1998 detectaron un aumento del volumen del córtex cingulado anterior
en un grupo de 21 pacientes obsesivos en edad pediatrica y nativos al tratamiento, sin
apreciar diferencias en otras regiones corticales (córtex cingulado posterior, cortex
prefrontal dorsolateral o córtex temporal) o subcorticales (amigdala o hipocampo). Por su
parte, Szeszko y cols en un estudio recientemente publicado (1999), detectan una
reducción del volumen del córtex orbitario bilateral en pacientes con TOC respecto a un
grupo control, así como una reducción del volumen de la amígdala y una ausencia de la
asimetría normal de complejo hipocampo-amigdalino.
Con respecto a la presencia de alteraciones del volumen cerebral
y ventricular la mayoría de estudios muestran resultados negativos. Robinson y
cols en 1995 hallan un incremento en el volumen ventricular y Rosemberg y cols en 1997
detectan un incremento del volumen del tercer ventrículo. En diferentes estudios
publicados, el grupo de Jenike de la Universidad de Harvard (Breiter y cols 1994, Jenike y
cols 1996) ha demostrado una reducción significativa de la sustancia blanca en las
regiones retrocallosa, pericallosa y cerebelosa, con una tendencia a la reducción del
volumen de sustancia blanca en el resto de las regiones cerebrales. Contrariamente, el
volumen de sustancia gris cortical y opercular apareció significativamente incrementado
en los pacientes con TOC, el volumen opercular, a su vez, se correlacionaba con la
gravedad de los síntomas obsesivos y con la afectación neuropsicológica detectada en
estos pacientes.
Resonancia Magnética Espectroscópica (RMS)
La resonancia espectroscópica permite la detección, in vivo, de la
concentración de diferentes moléculas como aminoácidos, colinas, mioinositol,
creatinina o N-acetilaspartato, mediante la adquisición espectro de distintos núcleos
como el Hidrógeno (H), Fósforo (P) o Fluor (Fl), tras la aplicación de un pulso de
resonancia magnética. Su utilización en el estudio del TOC ha sido escasa, hasta la
fecha existen dos estudios publicados en donde se utiliza la RMS del Hidrogeno. Ebert y
cols (1997) describen una reducción de los niveles de N-acetilaspartato (NAA) a nivel del
gyrus cingulado y el estriado derecho en 16 pacientes obsesivos. Los niveles de NAA en
región cingulada correlacionaban con la gravedad de la clínica obsesiva. De forma
independiente, Bartha y cols (1998) constatan en una muestra de 13 pacientes obsesivos,
estudiados simultáneamente mediante RMS de Hidrógeno y análisis morfométrico, niveles
significativamente reducidos de N-acetilaspartato en el estriado izquierdo de los
pacientes con TOC, sin detectar diferencias volumétricas de los núcleos caudados derecho
e izquierdo. El NAA se encuentra principalmente en las neuronas cerebrales y es
considerado un marcador neuronal, aunque su función neuroquímica no está bien
determinada. Estos hallazgos orientan hacia una reducción de la densidad neuronal
(pérdida neuronal) en estas regiones, en este caso no detectables mediante técnicas
estructurales convencionales.
Tomados los estudios de forma conjunta, debemos destacar la escasa de
consistencia de sus resultados. Esta falta de consistencia podría explicarse,
parcialmente, por diferencias en factores técnicos o metodológicos (p.e edad, sexo o
tratamiento), o bien, reflejar la heterogeneidad del trastorno. En resumen, las
alteraciones estructurales no parecen constituir un fenómeno universal en el TOC y
podrían componer un hecho limitado a un subgrupo concreto de pacientes, tampoco se conoce
su repercusión en el curso clínico ni pronóstico de los pacientes obsesivos La
asociación de estas alteraciones a signos neurológicos menores o disfunciones
neuropsicológicas (Jenike y cols 1996, Stein y cols 1997), su falta de relación con el
tiempo de evolución de la enfermedad, su mayor presencia en pacientes con inicio infantil
del TOC (Rosemberg y cols en 1997 ,1998) o la presencia de alteraciones en la asimetría
cerebral (Scarone y cols 1992, Jenike y cols 1996, Szeszko y cols 1999), apoyan la
posibilidad de que, al menos en un subgrupo de pacientes, el TOC esté relacionado con
alteraciones del neurodesarrollo.
Por otro lado, es posible considerar, como demuestra el estudio de
Bartha y cols (1998), que estas alteraciones sean más sutiles (p. e. modificaciones a un
nivel molecular) y se escapen a las técnicas de neuroimagen volumétricas, por lo que las
discrepancias entre los distintos estudios, pueda ser debida a la falta de sensibilidad de
las técnicas empleadas.
ESTUDIOS DE NEUROIMAGEN
FUNCIONAL EN EL TOC
Existe un mayor volumen de estudios mediante técnicas de imagen
neurofuncional. Los resultados tienden a presentar, aparentemente, una mayor consistencia,
aunque siguen existiendo hallazgos contradictorios y/o heterogéneos.
Haremos una doble distinción en el abordaje de este tema. En primer
lugar atendiendo al método o paradigma de estudio utilizado, en donde podemos diferenciar
(1) estudios basales o en situación de reposo, (2) estudios pre y post
tratamiento y (3) paradigmas de neuroactivación. En segundo lugar, respecto a
las diferentes técnicas de neuroimagen utilizadas; (a) tomografía por emisión de
positrones (PET), (b) tomografía por emisión de fotón único (SPECT)
o (c) resonancia magnética funcional (f-MRI). Los estudios basales y
pre/post tratamiento se han realizado, exclusivamente, mediante técnicas de PET y SPECT,
mientras que en la neuroactivación se amplia a la f-MRI .
1. Estudios basales o en situación de reposo.
a) PET
Baxter y cols en 1987 publicaron un primer trabajo con PET, en él
describen en una muestra de 14 pacientes con TOC (9 de ellos con depresión comórbida) la
existencia de hipermetabolismo cerebral global en ambos hemisferios, en la cabeza de ambos
núcleos caudados y ambos gyrus orbitalis en comparación con pacientes depresivos
y sujetos control. El cociente entre el metabolismo de glucosa entre las regiones de
interés y el hemisferio ipsilateral (metabolismo normalizado) sólo persistió
significativo para el gyrus orbitalis izquierdo. En un segundo estudio (Baxter y
cols, 1988) utilizan una muestra de 10 pacientes obsesivos no medicados, detectando de
nuevo la existencia de hipermetabolismo cerebral global en ambos hemisferios, en la cabeza
de ambos núcleos caudados y ambos gyrus orbitalis. El cociente del metabolismo de
glucosa entre las regiones de interés y el hemisferio ipsilateral continuó significativo
para ambos gyrus orbitalis.
Nordahl y cols (1989) en un grupo de 8 pacientes con TOC (sin trastorno
depresivo) describen un aumento del metabolismo cerebral a nivel orbitario bilateral y una
disminución en la región parietal derecha y occipito-parietal izquierda, sin hallar
diferencias respecto al grupo control a nivel del núcleo caudado ni de la actividad
global hemisférica.
Swedo y cols (1989) estudian una muestra de 18 pacientes con TOC de
inicio previo a los 15 años de edad (debut pediatrico). Constatan un aumento en las tasas
absolutas de metabolismo cerebral a nivel del córtex frontal orbitario izquierdo y área
sensoriomotora derecha, así como bilateralmente en gyrus cingulado anterior y áreas
prefrontales laterales.
El estudio realizado por Martinot y colaboradores (1990) en 16
pacientes describen una hipoactividad cerebral en valor absoluto en todas las regiones
estudiadas, al normalizar la actividad por la actividad absoluta global sólo detectan una
disminución significativa a nivel prefrontal lateral, y no hallan diferencias entre TOC y
controles en la región orbitaria.
Sawle y cols (1991) en un estudio con 12 pacientes describen un aumento
del metabolismo cerebral a nivel frontal orbitario, regiones frontales medias y
premotoras, sin constatar diferencias significativas entre TOC y controles en los ganglios
de la base.
b) SPECT
Machlin y cols (1991) estudiaron mediante SPECT una muestra de 10
pacientes con TOC libres de medicación y 8 sujetos control sanos. Estudiaron dos regiones
cerebrales: La región medial-frontal (que incluye corteza prefrontal y cíngulo) y el
córtex fronto-orbitario. Detectaron un incremento en la perfusión a nivel de la región
medial-frontal, que correlacionaba negativamente con el nivel de ansiedad del paciente
pero no con la gravedad de la clínica obsesiva. No se observaron diferencias
significativas a nivel del córtex frontal orbitario.
Rubin y cols (1992) estudiaron 10 pacientes varones mediante SPECT,
utilizando dos radioligandos (Tecnecio 99m HMPAO y Xenon 133). No se constataron
diferencias significativas entre TOC y controles cuando se utilizó el Xenon 133, aunque
existía una correlación significativa entre el flujo sanguineo cerebral y la severidad
del trastorno. En el estudio mediante Tecnecio 99m HMPAO se constató un aumento en la
perfusión del córtex frontoorbitario bilateral, córtex parieto dorsal bilateral y
córtex posterofrontal izquierdo, así como un descenso en la captación a nivel del
núcleo caudado bilateral.
Adams y cols (1993) describen en una muestra de 11 pacientes, una
perfusión asimétrica en los ganglios basales. Edmonstone y cols (1994), a su vez, en un
grupo de 12 pacientes, detectan un descenso significativo de la actividad en los ganglios
basales (caudado derecho y putamen bilateral).
Lucey y cols (1995) en un estudio sobre 30 pacientes constatan una
disminución del flujo sanguíneo cerebral a nivel de córtex frontal superior bilateral,
córtex frontal inferior derecho, córtex temporal y parietal izquierdo, tálamo y núcleo
caudado derecho. El mismo grupo (1997) describe en un estudio comparativo entre TOC,
trastorno de ansiedad con agorafobia y trastorno por estrés post-traumático (PTSD), una
disminución del flujo sanguíneo cerebral en córtex frontal superior y núcleo caudado
en pacientes obsesivos y PTSD, respecto a controles y pacientes con trastorno de ansiedad
con agorafobia.
En nuestro medio López-Ibor en 1995 detectó un incremento del flujo
sanguíneo en ganglios de la base e hipocampo del hemisferio izquierdo. Hallazgos
similares fueron obtenidos posteriormente por nuestro grupo (Muñoz y cols. 1996), tras la
evaluación de una muestra de 20 pacientes con TOC, se detectó un incremento bilateral
del metabolismo de los gánglios basales. Por último, en un estudio recientemente
publicado, Crespo-Facorro y cols (1999), detectaron una disminución del flujo sanguíneo
cerebral en el córtex orbito-frontal derecho, en un grupo de pacientes con TOC sin tics
motores, sin detectar diferencias al comparar los pacientes obsesivos con o sin tic
motores entre sí.
2. Estudios pre y post tratamiento
Este tipo de estudios pretende identificar cambios en el flujo o
metabolismo cerebral tras la aplicación de distintas estrategias terapéuticas
(tratamiento farmacológico, psicoterapia o psicocirugía). Nos permiten valorar los
cambios en el funcionalismo cerebral relacionados con la mejoría clínica y determinar
patrones de activación cerebral asociados a la respuesta o refractariedad a una
determinada estrategia terapéutica.
a) PET
El mayor número de estudios se centra en la valoración de cambios de
los patrones de actividad metabólica cerebral tras la aplicación de determinadas estrategias
farmacológicas. Benkelfat y cols en 1990 valoran las variaciones del metabolismo
cerebral en 8 pacientes tras tratamiento durante 16 semanas con Clomipramina, y describen
una disminución del metabolismo a nivel de la región frontal orbitaria y núcleo caudado
izquierdo. Los pacientes respondedores mostraron una disminución significativamente mayor
a nivel de núcleo caudado izquierdo que los no respondedores. Swedo y cols (1992)
estudian a 12 pacientes tras un promedio de 20 semanas de tratamiento con Clomipramina o
Fluoxetina, y describen una reducción del metabolismo cerebral en córtex orbitario,
mayor en aquellos pacientes con buena respuesta clínica. Los pacientes que no
respondieron al tratamiento presentaban en el estudio basal tasas más elevadas de
metabolismo orbitario y caudado. Perani y cols (1995) constatan un hipermetabolismo
cerebral en regiones del córtex cingular, tálamo, pálido y putamen, en 11 pacientes con
TOC, tras tratamiento con fármacos serotoninérgicos, detectan una reducción del
metabolismo a nivel cingulado, persistiendo la hiperactivación en gánglios basales. Por
último, el grupo de Baxter en UCLA (Saxena y cols, 1998), detectó una disminución
significativa del metabolismo a del caudado y córtex frontorbitario (subregión
anterolateral) derechos, de 20 pacientes obsesivos que respondieron al tratamiento con
paroxetina.
Existen estudios que valoran la respuesta a estrategias
psicoterápicas. A este respecto el grupo de Baxter (1992) realizó un estudio a un
grupo de 18 pacientes tratados con Fluoxetina o terapia de conducta, constatando una
disminución del metabolismo del núcleo caudado derecho únicamente en los pacientes
respondedores a cualquiera de los dos abordajes terapeúticos. También se apreció un
descenso significativo del metabolismo a nivel del gyrus cingulado anterior derecho y
tálamo izquierdo, pero sólo en los pacientes con correcta respuesta a Fluoxetina, y no
en aquellos que mejoraron tras terapia de conducta. Además, se detectó una correlación
positiva entre el metabolismo del córtex fronto orbitario derecho, cíngulo anterior,
núcleo caudado y tálamo que desapareció tras el tratamiento. Schwartz y cols (1996)
describen en una muestra de 9 pacientes tratados mediante modificación de conducta -10
semanas de exposición y prevención de respuesta-, una reducción bilateral del
metabolismo del núcleo caudado, mayor en aquellos pacientes con buena respuesta clínica.
Asimismo, constatan la existencia pretratamiento de una correlación significativa entre
la actividad cerebral en gyrus orbitario y cabeza del caudado por una parte, y entre el
gyrus orbitario y tálamo derecho por otra, que decreció significativamente tras el
tratamiento. Por último Brody y cols en 1998 detectaron una asociación significativa
entre un aumento del metabolismo basal en el córtex frontal orbitario derechoa y la
respuesta favorable a la psicoterapia de conducta.
Los estudios de las modificaciones en el metabolismo cerebral tras psicocirugía
son escasos. Mindus y cols en 1986, detectaron una reducción del metabolismo en
regiones cerebrales prefrontales en pacientes obsesivos refractarios tratados mediante
capsulotomía bilateral anterior. Biver y cols en 1995, detectan un descenso bilateral del
metabolismo frontorbitario en una paciente tratada mediante una leucotomía
estereotáctica bilateral.
b) SPECT
Hoehn-Saric y cols (1991) estudiaron la respuesta de 6 pacientes
obsesivos al tratamiento con Fluoxetina y constataron un descenso en la captación de
99mTc-HMPAO en regiones frontales medias, que mostraban un patrón de hiperperfusión en
situación basal previa al tratamiento. Rubin y cols (1995) describen una reducción de la
hiperperfusión cerebral basal a nivel del córtex frontoorbitario, córtex posterofrontal
y córtex parietodorsal bilateral, en un grupo de 8 pacientes obsesivos tratados con
Clomipramina. Sin embargo, no se obtuvo una modificación de la hipocaptación basal a
nivel del núcleo caudado bilateral, que persistió pese al tratamiento.
En el ámbito estatal, Molina y cols (1995) describen la normalización
del flujo sanguíneo cerebral a nivel frontoorbitario bilateral, cingulado anterior,
frontotemporal y caudado derecho, de una paciente obsesiva tras 6 semanas de tratamiento
con Clomipramina. Muñoz y cols (1996) describen una reducción de la actividad cerebral a
nivel de ganglios basales en 20 pacientes obsesivos, tras tratamiento farmacológico
(Clomipramina o Fluoxetina), sin constatar diferencias significativas pre o post
tratamiento a nivel cortical. Esta reducción se correlacionó con el grado de mejoría
clínica.
3. Paradigmas de neuroactivación.
Este tipo de estudios pretende detectar las variaciones en el flujo o
metabolismo cerebral entre una situación de reposo y una situación que constituya un
proceso de activación cerebral, como pueden ser la exacerbación o provocación de
síntomas (farmacológica o mediante la exposición imaginada o in vivo a estímulos
desencadenantes de la clínica) o la realización de una tarea cognitiva concreta.
- PET
Mc Guire y cols (1994) describen en un grupo de 4 pacientes con
rituales de limpieza y obsesiones de contaminación, una correlación positiva entre la
intensidad de los síntomas obsesivos tras la exposición a un estímulo contaminante (prueba
de exacerbación o provocación de síntomas) y el metabolismo cerebral en córtex
frontoorbitario, caudado, putamen, pálido y tálamo del hemisferio derecho y en el
hipocampo y cíngulo posterior izquierdo, coincidiendo con la exposición a estímulos
obsesivógenos. Rauch y cols en 1994 realizaron un estudio de neuroactivación en un grupo
de 8 pacientes obsesivos. Todos los pacientes fueron examinados en reposo y tras la
presentación de un estímulo específico, seleccionado para inducir un aumento de la
clínica obsesiva. Como resultado se constató un aumento de la actividad, durante la
provocación de los síntomas, a nivel del núcleo caudado derecho, córtex cingulado
anterior izquierdo y córtex orbitofrontal bilateral respecto a la exploración en
situación basal. Este mismo autor (Rauch y cols, 1997) examinó en un estudio posterior,
la base neuroanatómica de la respuesta de ansiedad mediante un paradigma de exacerbación
de sintomática. Estudia tres tipos de trastornos de ansiedad, trastorno por estrés
posttraumático, fobia simple y ocho pacientes con TOC. En conjunto los pacientes
presentaron una activación del córtex frontal inferior derecho, córtex orbitofrontal
medial posterior derecho, córtex insular bilateral y núcleo lenticular bilateral.
Rauch y cols en 1997 compararon los patrones de activación cerebral en
un grupo de pacientes obsesivos y un grupo control. Mediante la realización de una tarea
cognitiva de aprendizaje secuencial implicito (procedimental). Aunque ambos
grupos presentaron un aprendizaje similar del paradigma cognitivo, el patrón de
activación cerebral fue diferente. Los sujetos control activaron el estriado inferior
bilateralmente, mientras que el grupo obsesivo presentó una activación temporal medial
bilateral.
b) SPECT
Zohar y cols en 1989, estudiaron en un grupo de 10 pacientes con TOC
(con ideas de contaminación y rituales de lavado) la relación entre el flujo sanguineo
cerebral y la ansiedad ante la exposición al estímulo obsesivógeno. Examinaron tres
situaciones diferentes: reposo, exposición en imaginación y exposición in vivo. Al
comparar con la situación de reposo, se constató un aumento del flujo sanguíneo
cerebral en regiones temporales durante la exposición en imaginación, mientras que la
exposición in vivo se acompañó de un descenso del flujo sanguíneo cerebral, incluida
la región temporal. Hollander y cols en 1995, describieron un aumento de la clínica
obsesiva y del flujo sanguíneo cerebral especialmente en lóbulos frontales, en 7sujetos
de una muestra de 14 pacientes obsesivos, tras la administración de
m-clorofenilpiperacina (m-CPP), un agonista serotoninérgico que exacerba la clínica
obsesiva en algunos pacientes con TOC.
Un ejemplo ilustrativo de la utilización de tareas cognitivas como
paradigmas de neuroactivación, es un estudio realizado recientemente en nuestro centro
(Alonso y cols 1999). En este estudio piloto se examinó una muestra de 10 pacientes con
TOC y 10 sujetos control y se compararon los patrones de activación cerebral (mediante
SPECT cerebral con 99m Tc-HMPAO) durante la realización de una tarea ejecutiva
visoespacial (torre de Hanoi). Los pacientes obsesivos mostraron, respecto a los controles
sanos, un peor rendimiento en la Torre de Hanoi fundamentado en la incapacidad para
mejorar su aprendizaje procedimental. No se observaron diferencias significativas en el
flujo sanguíneo cerebral entre pacientes obsesivos y controles en situación de reposo.
Sin embargo, durante la tarea cognitiva se detectaron diferencias significativas entre
sujetos sanos y pacientes, con un aumento del flujo sanguíneo cerebral a nivel de caudado
izquierdo en los controles que no se detectó en pacientes obsesivos (figura 2). Estos
hallazgos se encuentran en el mismo sentido que los obtenidos por Rauch y cols (1997), y
podría reflejar una disfunción del paciente obsesivo en el acceso a los sistemas
cerebrales implicados en el aprendizaje implícito o procedimental y sugerir una
alteración de los sistemas córtico-estriados.
A
B
Figura 2. Esta figura muestra la un estudio
mediante SPECT HMPAO, durante la realización de una tarea cognitiva de neuroactivación
(paradigma ejecutivo visu-espacial).
A corresponde a un sujeto control sano y B a un paciente con Trastorno Obsesivo
Compulsivo.
Las ocho adquisiciones superiores corresponden a la situación de reposo y las ocho
inferiores a la realización de la tarea.
Como grupo los sujetos control presentaron un aumento de la captación en el caudado
izquierdo. El grupo de pacientes obsesivos no mostró cambios significativos (Alonso P y cols, 1999)
c) f-RMI
Breiter y cols en 1996 estudiaron mediante f-RMI una muestra de 10
pacientes obsesivos y un grupo control de 5 sujetos sanos. Tras la presentación de
estímulos específicos inductores de clínica obsesiva, describieron la detección de
activación cerebral, en un 70 % de los pacientes, en regiones órbitofrontales medias,
frontolaterales, temporales anteriores, cingulado anterior, córtex insular, núcleo
caudado, lenticulado y amígdala en pacientes obsesivos. No se obtuvo activación en el
grupo de controles sanos.
Nuestro grupo de investigación en colaboración con el Centro de
Resonancia de Pedralbes (Barcelona) ha publicado recientemente un estudio mediante
resonancia magnética funcional (figura 3). En este trabajo, (Pujol y cols, 1999) se
examinó un grupo de 20 pacientes obsesivos y 20 sujetos control sanos, mediante la
utilización de f-RMI durante la realización de una tarea cognitiva verbal (test de
fluencia verbal), que implica de forma característica al lóbulo frontal. Los pacientes
obsesivos, como grupo, presentaron una activación "excesiva" durante la
generación verbal y una supresión "deficiente" durante el periodo de reposo.
Ambos patrones anormales de activación correlacionaban positivamente con la severidad de
la clínica obsesiva medida mediante la escala de Yale-Brown.
Figura 3. En esta imagen se muestra los actividad funcional durante la
realización de una prueba de fluencia verbal, en un sujeto normal (izquerda) y un
paciente obsesivo (derecha)Figuras cedidas por cortesía de Dr. J.
Pujol. CETIR. Esplugues de Llobregat. Barcelona.
La valoración de los diferentes estudios de neuroimagen funcional,
en nuestra opinión, no permite extraer resultados tan concluyentes como los expuestos en
el trabajo de Saxena y cols en 1998. Aunque las regiones implicadas en los circuito
fronto-estriatales son las que presentan alteraciones más frecuentemente, en ningún caso
estas llegan a constituir un patrón definido y sólido. Los estudios iniciales (Baxter y
cols 1988, 1992) que apuntaban hacia la existencia de hiperactividad en el estriado
(caudado) no se han confirmado, incluso se han obtenido resultados opuestos (Edmonstone y
cols 1994, Rubin y cols 1995, Lucey y cols 1995,1997). Respecto a la implicación del
lóbulo frontal (concretamente córtex orbitofrontal) los resultados parecen presentar
mayor consistencia. Un gran número de estudios, tanto de PET (Baxter y cols 1987, 1988,
Nordahl y cols 1989, Swele y cols 1989, Rauch y cols 1997), SPECT (Rubin y cols 1995) como
f-MRI (Rauch y cols 1996, Pujol y cols 1999), tienden ha mostrar alteraciones en el
funcionalismo frontal, tanto en situación de reposo como en neuroactivación, más
frecuentemente en forma de aumento de la actividad a este nivel. Por otro lado, también
se ha observado una relación entre la remisión de la clínica y la normalización de
esta actividad.
Cabe destacar los estudios de neuroactivación (mediante PET, SPECT y
especialmente f-MRI) como métodos útiles para facilitar la compresión del
neurofuncionalismo del TOC. Estas técnicas amplían la información aportada por el
estudio basal de la función cerebral que refleja estados funcionales estáticos, que
aunque pueden ser reflejo de la patología, también pueden constituir un fenómeno
compensatorio o una respuesta cerebral inespecífica. Los estudios mediante estrategias de
neuroactivación nos permiten la valoración y estudio de los patrones de activación
cerebral de las diferentes regiones cerebrales asociadas a una actividad o respuesta
definida experimentalmente y la detección de las estructuras o sistemas disfuncionales,
MODELOS NEUROANATÓMICOS
Desde la década de los 80 se han desarrollado distintos modelos
neurobiológicos del Trastorno Obsesivo Compulsivo, los cuales ponen énfasis en la
implicación del córtex frontal y el estriado en la génesis del trastorno. Esta
implicación se ha visto sustentada y reforzada por los datos extraídos de las distintas
áreas de estudio; (a) los estudios de neuroimagen que indican, de forma general, una
hiperactivación en el córtex orbitofrontal, córtex cingulado anterior y núcleo caudado
en situación de reposo y una atenuación de estas alteraciones tras la aplicación de un
tratamiento afectivo, (b) los procedimientos neuroquirúrgicos para el tratamiento de
pacientes obsesivos refractarios (técnicas como la capsulotomía, cingulotomía,
leucotomía límbica, tractotomía subcaudada y lesiones combinadas orbitomediales/córtex
cingulado) conducen a una desconexión del córtex frontal ventromedial de sus
proyecciones subcorticales y se relacionan con una modificación de la sintomatología
obsesiva, (c) los estudios neuropsicológicos que arrojan resultados congruentes con
alteraciones de las funciones frontoestriadas y (d) el estudio de patologías
neurológicas como el síndrome de Gilles de la Tourette, la corea de Sydenham, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Wilson,
enfermedades que se caracterizan por presentar alteraciones patológicas en el estriado y
exhibir síntomas de características obsesivoides.
Los modelos postulados parten del circuito descrito en 1986 por
Alexander y cols, se trata de un circuito constituido por el córtex frontoorbitario,
estriado, tálamo y córtex cingulado (Figura 4). El córtex órbitofrontal y cingulado
emite eferencias excitatorias glutamatérgicas hacia el núcleo caudado, éste envía
fibras inhibitorias GABAérgicas sobre el pálido, que a su vez proyecta fibras
inhibitorias hacia el tálamo. Finalmente el tálamo envía eferencias excitatorias sobre
el córtex órbitofrontal completando el circuito.
Figura 4 : Circuito córtico-estriado-talámico-cortical.
OF: Córtex orbito frontal; C: Caudado; GP: Globus pallidus; T: Tálamo.
Proyección inhibitoria
Proyección inhibitoria
Sobre los modelos iniciales postulados por Modell (1989) y Baxter
(1990) se han añadido modificaciones que, sin excluir o contradecir el modelo previo,
elevan su nivel de complejidad e intenta responder y despejar conceptos, previamente
contradictorios o respondidos insuficientemente.
Mientras que Modell y cols (1989) proponían que la hiperactividad del
núcleo caudado causaría una excitación neta del tálamo; Baxter y cols (1990)
consideran que la hiperactividad del caudado es compensatoria y fruto de una disfunción
intrínseca del estriado, siendo insuficiente para la inhibición del tálamo mediante las
proyecciones corticoestriadotalámicas. Ambos modelos se basan en premisas opuestas,
mientras que Modell considera que las vías corticoestriadotalámicas presentan un
influencia excitatoria sobre el tálamo, Baxter cree que esta influencia es inhibitoria.
La reconciliación de ambos modelos se ha conseguido gracias a trabajos recientes (Saxena,
1998) que plantean la existencia dentro del circuito córtico-subcortical de Alexander de
dos bucles neuroanatómicos distintos (figura 5): un bucle directo que proyecta
desde el córtex al estriado, de éste al segmento interno del pálido y sustancia negra
-complejo pars reticulata-, posteriormente a tálamo y de nuevo a córtex, y que
funcionaría como un circuito de retroalimentación positiva (figura 6). Y un bucle
indirecto, que se originaría también en córtex y estriado, proyectando después
hacia el segmento externo del pálido y los núcleos subtalámicos, hasta regresar al
complejo pars reticulata. Este bucle indirecto estaría constituido por tres conexiones
inhibitorias y actuaría como un circuito de retroalimentación negativa (figura
7). Los autores postulan la existencia en los pacientes obsesivos de un umbral de
activación del bucle directo excesivamente bajo, consecuencia de la disregulación del
equilibrio entre los bucles córtico-subcorticales directo e indirecto. La dominancia del
sistema directo sería consistente con la deshinibición o excitación del tálamo.
Figura 5. Reconstrucciones tridimensional
mediante resonancia magnética. Las imágenes A y B muestran una visión lateral y
superior de cerebro. La imagen C corresponde a la reconstrucció tridimesional de los
ventrículos laterales. Cortesía Dr. J. Pujol. CETIR. Esplugues de
Llobregat . Barcelona.
C
Figura 6. ESQUEMA CONCEPTUAL CLÁSICO DEL
CIRCUITO CORTICO ESTRIADO: ACCIÓN DE LA VIA DIRECTA
Figura 7. ESQUEMA CONCEPTUAL CLÁSICO
DEL CIRCUITO CORTICO ESTRIADO: ACCIÓN DE LA VIA INDIRECTA
Dentro de este mismo modelo, se ha postulado como una extensión del
concepto córtico-estriado básico, el modelo topográfíco estriado (striatal
topocraphy model), según el cual la disfunción de los diferentes circuitos
corticoestriados podrían mediar diferentes síntomas. Existen miles de proyecciones
córticoestriadas, que se pueden distinguir basándose en las distintas proyecciones entre
el córtex, estriado y tálamo, y en las diferentes funciones en que se implican. Podemos
destacar cuatro de estos circuitos. (1) un circuito con funciones afectivas o
motivacionales que envuelve proyecciones del córtex paralímbico y el núcleo
accumbens (2) un circuito que realiza funciones sensoriomotoras y que envuelve
proyecciones del córtex sensoriomotor y el putamen (3) un circuito cognitivo que
media en las operaciones relacionadas con el contexto y la respuesta
de inhibición, que envuelve el córtex orbitofrontal anterior y lateral y el
caudado ventromedial y (4) un circuito cognitivo implicado en la "working
memory" y otras funciones ejecutivas que envuelve el córtex
profrontal dorsolateral y el caudado dorsolateral. Así pues, mientras que el circuito que
envuelve proyecciones del córtex sensoriomotor y el putamen podría implicarse en los tic
de la enfermedad de Tourette, una disfunción del circuito entre el córtex orbitofrontal
y caudado ventromedial podría mediar los síntomas obsesivos , y la conexión entre
córtex paralímbico y el núcleo accumbens podría mediar las manifestaciones afectivas.
En dónde no existe un acuerdo es en la localización de la disfunción
primaria de este circuito: mientras que unos autores hipotetizan con una disfunción
situada en el estriado Pitman (1989), Rapoport (1990), concretamente en el núcleo
caudado, otros consideran más probable que la disfunción este ubicada en el córtex
frontal (Flor-Henry (1979), Khanna (1988), Insel (1992), Vallejo (1996)).
Aquellos autores que apoyan la disfunción estriatal como primaria,
señalan que los trastornos estriatales pueden conllevar la aparición de pensamientos
intrusos, así como sensaciones y actos que normalmente son suprimidos con escaso
esfuerzo. Según Rapoport, los ganglios basales actuarían como depósitos de programas
conductuales típicos de la especie, concretamente subrutinas relacionadas con el aseo y
la territorialidad, que permanecen habitualmente bloqueadas o encapsuladas. La pérdida de
la acción inhibitoria del estriado sobre el pálido conduciría a la liberación
incontrolable de estos programas primitivos de conducta en relación a la limpieza y
comprobación.
Estas teorías subcorticales adolecen de importantes limitaciones. Por
un lado, no permiten explicar adecuadamente temáticas obsesivas frecuentes como los
escrúpulos morales, religiosos o en relación al paso del tiempo, que no podrían
englobarse en patrones primitivos de conducta como los descritos. Por otro lado, se basan
a menudo en el paralelismo establecido entre enfermedad neurológica y TOC, esto es, entre
conductas impulsivas -puramente motoras- y compulsiones reales -en la que existe una base
cognitiva, conciencia de absurdo y resistencia-, paralelismo que como hemos señalado
anteriomente resulta erróneo. Por otro lado, como he mencionado antes, los estudios de
neuroimagen no han permitido demostrar de forma concluyente la existencia de anomalías
estructurales o funcionales a este nivel en el TOC.
Otros autores consideran como primaria en el TOC la disfunción
frontal, que generaría una pérdida de los procesos inhibitorios corticales. Los sujetos
serían incapaces de suprimir interferencias externas o internas, y de generar claves
internas que permitan conductas dirigidas a un objetivo, surgiendo así los pensamientos
obsesivos -reiterativos, persistente-. La hiperactivación secundaria del estriado
conduciría a la liberación de conductas filogenéticamente antiguas, repetitivas, en
forma de rituales de limpieza, comprobación, etc.
Con el objetivo de ampliar el modelo y enriquecer el conocimiento y
comprensión de los aspectos afectivos y motivacionales presentes en el TOC, se ha
desarrollado el modelo amigdalocéntrico (Rauch y cols en 1998). Este modelo
propone que la activación de la amígdala puede ser el substrato neuroanatómico de la
ansiedad que perpetua las compulsiones en el TOC. La amígdala esta implicada en funciones
que comprenden el reconocimiento y valoración rápida de estímulos potencialmente
peligrosos, la priorización de las demandas de procesamiento de la información,
asignación de significado emocional a estímulos y facilitación de las conductas
adaptativas. La amígdala presenta importantes proyecciones excitadoras sobre el estriado
que permitirían la ejecución de conductas automáticas en respuesta al peligro. A su vez
se postula que la activación continuada del sistema estriado favorecería la reducción
de la respuesta amigdalar y la reducción consecutiva de la clínica ansiosa. En otras
palabras, la respuesta de ansiedad o miedo ante un estímulo peligroso (activación
amígdalar) induciría la realización de conductas repetitivas mediadas por el estriado
(proyección amigdala-estriado) , las cuales podrían reducir la ansiedad mediante la
inhibición de la amígdala. En el TOC una disfunción en la inhibición de la amígdala
se acompañaría de la emisión intermitente o continua de señales de alarma frente a
estímulos internos o externos podría inducir conductas repetitivas (compulsiones) que
aunque de forma ineficaz favorecerían la reducción de la ansiedad. Esta reducción,
aunque parcial, de la clínica ansiosa favorecería la perpetuación de las conductas
repetitivas mediadas por el estriado (compulsiones).
Este modelo añade una posibilidad más a la controversia sobre la
disfunción primaria estriatal versus frontal, al añadir la posibilidad de una
disfunción primaria en el complejo amigdalino.
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