Conferencia

38-CI-A

ESTRATEGIAS DE ADICIÓN

• Enrique Álvarez

• Victor Pérez-Solá

• Josefina Pérez-Blanco

Servicio de Psiquiatría, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

Añadir litio al tratamiento antidepresivo en curso, constituye una de las opciones mas eficaces para el tratamiento de DRT. Desde que De Montigny comunicó su utilidad por primera vez, esta ha sido demostrada tanto en estudios abiertos como controlados (De Montigny et al., 1981, 1983; Heninger et al., 1983; Zusky et al., 1988; Schopf et al. 1989, Austin et al., 1991; Stein & Bernadt, 1993; Alvarez et al., 1994, 1997). Su eficacia ha sido demostrada también en relación a los ISRS, como fluoxetina (Pope et al., 1985; Ontiveros et al., 1991; Fava et al., 1994) y sertralina (Dinan, 1993).

El mecanismo de acción por el cual, probablemente, el litio potencia la acción antidepresiva se relaciona con el incremento de la síntesis y/o liberación de serotonina. Esta acción neuroquímica del litio ha sido evidenciada experimentalmente (Broderik & Lynch, 1982), y en pacientes afectivos a través de estudiar el modelo periférico de indolaminas (Artigas et al., 1989). La posibilidad de una potenciación cinética ha sido descartada (De Montigny et al., 1983). Estos datos son particularmente importantes dado el carácter "sucio" de las acciones neuroquímicas del litio, ya que actúa a diversos y distintos niveles y solo estos, que están debidamente contrastados ayudan a entender el mecanismo de acción, así como las precauciones a tener en cuenta.

La dosis y los niveles plasmáticos eficaces son claramente inferiores a los utilizados como profiláctico de las recaídas en los trastornos bipolares. La dosis inicial en pacientes sanos suele ser de 600 a 800 mg/día repartidos en tres tomas. En pacientes de edad avanzada o con enfermedades medicas importantes es recomendable iniciar el tratamiento con 400 mg/día. Un reciente trabajo acerca de la dosis eficaz del litio en esta indicación recomendaba dosis "normales" antes que bajas (Stein & Bernardt, 1993). Sin embargo un claro inconveniente metodológico invalida esta conclusión: comparaban dosis bajas 750 mg/día, contra dosis extremadamente bajas, 250 mg/día, en pacientes sanos. Los niveles en plasma no se relacionan con la mejoría clínica (De Montingy et al., 1983; Dinan, 1993; Alvarez et al., 1994), lo cual concuerda con la eficacia de dosis bajas. Probablemente, ello es debido a que el litio incrementa la síntesis de 5HT a partir de una litemia de 0.1 mmol/l, pero su efecto máximo en este sentido, se produce al alcanzar los 0.4 mmol/l (Broderick & Lynch, 1982). Unos niveles superiores a 0.20 pero siempre inferiores a 0.60 mmol/l, deben ser suficientes para garantizar el máximo de potenciación, y unos efectos indeseables mínimos. El margen de dosis será discretamente inferior y la observación de la posible toxicidad mas frecuente en personas de edad avanzada (Austin et al., 1990). La monitorización del litio es indispensable al igual que en otras de sus indicaciones. Su empleo al margen de un control adecuado (a poder ser una clínica de litio) constituye una mala práctica médica. En estas condiciones la tolerancia al tratamiento es buena incluso en la asociación con ISRS, a pesar de que se había alertado acerca de la posible sumación de efectos serotoninérgicos (Hawley et al., 1994).

El litio se debe añadir sin interrumpir el tratamiento antidepresivo y en el transcurso del mismo. Hasta hace pocos años se creía que asociar litio al fármaco antidepresivo desde el inicio era menos eficaz que añadirlo en el transcurso del tratamiento, aunque el paciente presentara antecedentes de DRT y de buena respuesta a la potenciación con litio (Roy & Pickar, 1985). Sin embargo un estudio reciente que compara la rapidez y eficacia del litio asociado a un ADT como la desipramina frente a este farmaco y placebo demuestra que el grupo tratado con litio desde el inicio mejora significativamente mas y mas rápido (Cappiello et al., 1998). El litio debe mantenerse durante el mismo tiempo que el fármaco antidepresivo a lo largo del tratamiento inicial y de continuación. Si el paciente requiere un tratamiento profiláctico (indefinido), puede incluso plantearse la utilización del litio en monoterapia a partir del segundo año de tratamiento, dada su eficacia en la prevención de recurrencias.

El inicio de la mejoría, puede producirse de forma "dramática" en 24-48 horas, tal como señalaba De Montigny en sus primeras publicaciones sobre este tema (1981, 1983). Sin embargo posteriores observaciones suelen situar la proporción de mejorías muy rápidas entre un 20 y un 25 % de casos tratados (Schopf, 1989; Stein & Bernardt, 1993, Alvarez et al., 1997), y algunos autores, a pesar de constatar su eficacia, no evidencian mejorías de este tipo (Kantor et al., 1986; Price et al., 1986). La mejoría puede presentarse, pues, de forma mas tardía. Los datos disponibles en la actualidad, aconsejan extender la duración del intento potenciador, hasta la 3ª o incluso 4ª semana antes de decidir que no ha sido útil (Heninger et al., 1983; Stein & Bernardt, 1993, Alvarez et al., 1997).

En cuanto a la eficacia de la potenciación con litio, suele situarse entre un 40 y un 60 % de remisiones completas, lo cual es un proporción francamente alta considerando la comentada baja respuesta al placebo de estos pacientes (Price et al., 1986; Schou, 1990; Austin et al., 1991). En la tabla IV, puede observarse la mejoría reportada por nuestro grupo en una muestra de 105 pacientes, de los cuales mejoraron 57 (54.3 %), así como la semana en que se produjo la remisión de los síntomas depresivos (Alvarez et al., 1997).

Tabla IV. Semana en la que se produjo la mejoría clínica. En 7 pacientes no se pudo determinar el inicio de la respuesta terapéutica.

También se ha utilizado el litio asociado a triptófano (TP) como precursor de la 5HT en casos extremadamente refractarios. Esta técnica, consiste en administrar la dosis de clomipramina máxima que tolere el paciente, hasta la aparición de ortostatismo con dosis elevadas de TP y litio a niveles en plasma convencionales (Hale et al., 1987). Los enfermos que mejoraron con esta técnica, no lo habían hecho a electroconvulsoterapia (ECT) y psicocirugia.

Aunque algunos clínicos tenemos la impresión de que el litio es también eficaz añadido a IMAOs, la ausencia de referencias de suficiente entidad, no permite efectuar demasiados comentarios a los datos acerca del tema. De todas formas, probablemente sea igual de eficaz que asociado a otros grupos de antidepresivos (Tariot et al., 1986). Asimismo, la potenciación con litio, si bien se acostumbra a utilizar con antidepresivos selectivos o con actividad parcialmente serotoninérgica, algunos estudios sugieren que puede también ser útil, asociado a fármacos nor-adrenérgicos selectivos como la lofepramina o la recientemente introducida reboxetina. Concretamente, el cambio de fluoxetina y litio, por lofepramina y litio, resulto eficaz en tres pacientes resistentes a la primera combinación (Seymour & Wattis, 1992). En un estudio controlado sobre varias formas de potenciación, añadir litio a maprotilina (fármaco nor-adrenérgico), resulto tan eficaz como cambiar el tratamiento a IMAOs (Hoencamp et al., 1994). En un estudio realizado en pacientes de edad avanzada, los resultados respecto a la adición de litio a otro antidepresivo nor-adrenérgico como la nortriptilina, son menos optimistas, 2 mejorías completas, 7 parciales y cinco sin ninguna mejoría, de un total de 13 pacientes. Los autores, sin embargo, ponen el énfasis en la edad de los enfermos mas que en la técnica en si, al valorar los resultados (Zimmer et al., 1991). Así pues, la adición de litio, aunque mejor estudiada con determinados antidepresivos, es una opción válida durante el tratamiento con cualquier fármaco de contrastada acción terapéutica.

Finalmente, en cuanto a quien responde, aunque no hay datos concluyentes al respecto, es posible que los pacientes melancólicos (Price et al., 1986), bipolares (Nelson & Mazure, 1986), y con mal control en la regulación de la secreción de cortisol (Alvarez et al., 1984, 1994, 1997), tengan mas posibilidades de mejorar con esta técnica de potenciación. Es interesante recordar la mala respuesta a placebo (Paselow et al., 1986) y psicoterapia (Rush et al., 1983), en pacientes no-supresores, en la prueba de supresión con dexametasona. Es decir, podríamos prever una mejor respuesta en pacientes con un sustrato biológico claro de su patología depresiva.

ADICIÓN DE TRIPTÓFANO

Las primeras observaciones acerca de la posible hipofunción 5HT en la depresión, fueron efectuadas por Coppen al observar respuesta terapéutica al añadir TP a pacientes en tratamiento con IMAOs (Coppen et al., 1963). Aunque aparentemente agregar un precursor de la 5HT, como el TP parece una forma lógica de potenciar el efecto antidepresivo, su uso tropieza con varias dificultades de índole química y farmacocinética, las mismas que limitan su utilidad como antidepresivo de primera línea. La primera de ellas es la pésima tolerancia gástrica. Las altas dosis requeridas provocan, con frecuencia, intolerancia digestiva. Este efecto adverso puede paliarse, en parte administrando el TP o hidroxitriptófano, con alimentos semi-sólidos como las natillas. Las dificultades cinéticas y químicas son de mayor entidad, así, la mayor parte del TP es hidrolizado en el estomago, y solo una pequeña parte se absorbe a nivel intestinal en forma activa. Por otra parte, la descarboxilación que sufre en plasma es importante y solo una pequeña parte puede llegar al sistema nervioso central (SNC). Además, para pasar la barrera hemato- encefálica, debe competir de forma activa con otros aminoácidos redundando, en que solo una pequeña parte de la dosis administrada, llega a su destino. Los intentos de utilizarlo en forma de hidroxitriptófano, no han mejorado mucho los resultados. Por todo ello, solo como potenciador, puede tener alguna utilidad el uso de TP en clínica.

En la década de los ´70 (Van Praag et al.,1974, Walinder et al., 1976) se comunicaron varias muestras pequeñas y no controladas en relación al uso del TP asociado a clomipramina en DRT. Uno de estos autores (Van Praag, 1982), proponía el uso de TP asociado a un inhibidor de la descarboxilasa con objeto de evitar algunos de los inconvenientes comentados anteriormente. Así, publicó buenos resultados asociando hidroxitriptófano con carbidopa a clomipramina.

A la vista de lo comentado, en este apartado y en el anterior, el TP en forma de hidroxitriptófano, puede utilizarse asociado o no a litio (Hale et al., 1987), o carbidopa, a dosis máximas inferiores a 1 gr./día, administrado mezclándolo con algún alimento semi-sólido, en pacientes refractarios a otros abordajes y en situación de ingreso hospitalario, con objeto de vigilar al máximo, los posibles efectos adversos consecuentes a una potenciación 5HT importante. Algunos autores han alertado acerca de reacciones idiosincráticas exageradas al utilizar estas técnicas de potenciación indolaminérgica "masiva" (Steiner & Fontaine, 1986). Para una completa revisión del tema, es recomendable la lectura del excelente trabajo de Young al respecto (Young, 1991).

BLOQUEO PRESINÁPTICO SEROTONINÉRGICO: PINDOLOL.

A pesar de que los fármacos antidepresivos tricíclicos e ISRS, bloquean de forma aguda la proteína que transporta las aminas al interior neuronal impidiendo su recaptación, el efecto terapéutico suele demorarse mas de dos semanas. Una de las causas mas probables es la activación brusca y masiva de los autorreceptores somatodendríticos 5HT1a al aumentar la 5HT por efectos del bloqueo de la recaptación. La estimulación de los autorreceptores, produce una diminución de la síntesis, transporte y liberación de neurotransmisor y, consecuentemente, una disminución del disparo serotoninérgico. A nivel experimental, este efecto ha sido demostrado mediante técnicas de microdiálisis cerebral en animales vivos aplicando fármacos como clomipramina o fluvoxamina, a nivel de núcleos del rafe. El resultado, de forma aguda, es un incremento de 5HT alrededor de los cuerpos neuronales sin ninguna repercusión en las terminaciones neuronales a nivel de córtex frontal (Adell & Artigas, 1991, Bel & Artigas, 1992).

Utilizando el mismo modelo animal comentado en el anterior párrafo, se utilizaron varios fármacos con teórico potencial antagonista 5HT1a siendo el mas potente y especifico, el pindolol. Dicho preparado, ha sido utilizado en el pasado como beta-bloqueante siendo su actividad en este sentido poco potente. El resultado fue un incremento notable del disparo 5HT en córtex frontal, indicando que el bloqueo de los autorreceptores somatodendríticos evitaba su activación por la 5HT su efecto de regulación negativa sináptica y podía permitir un efecto mas rápido a la administración de antidepresivos.

En base a los resultados obtenidos experimentalmente, nuestro grupo (Servicio de Psiquiatría Hospital de la Santa Creu i Sant Pau-Unidad Neuroquímica analítica del CSIC), efectuó un estudio abierto con la intención de ver el efecto de utilizar simultáneamente, o añadido, pindolol, es decir, un bloqueante de los autorreceptores 5HT1a , e ISRS. Se estudiaron dos muestras. La primera, compuesta por pacientes que iniciaban su primer tratamiento antidepresivo observando el día en que se producía la mejoría, y la segunda, compuesta por pacientes que presentaban una DRT, con el objetivo de incrementar de forma importante, la actividad serotoninérgica de los antidepresivos administrados hasta aquel momento.. En el primer grupo se constataron 7 respuestas de un total de 11 pacientes antes de la semana. En la muestra de DRT mejoraron 10 de 13 pacientes tratados en el mismo periodo (Artigas, Perez-Solá & Alvarez, 1994).

Estos datos permitieron realizar posteriormente un ensayo clínico, controlado, doble ciego comparando fluoxetina 20 mg/día asociada a pindolol Vs fluoxetina y placebo en una población constituida por 111 pacientes con Trastorno Depresivo Mayor según criterios DSM-IV. El porcentaje de respuestas terapéuticas (disminución del HRSD>50%) en el grupo que recibió pindolol+fluoxetina fue un 15% superior al grupo que recibió placebo+fluoxetina. A su vez en cuanto a la proporción de remisiones (HRSD<8) también se observó 15 puntos de diferencia entre ambos grupos. En cuanto a la evolución temporal de la proporción de respuestas y respuestas mantenidas (variación máxima de dos puntos hasta la última evaluación) para cada uno de los grupos, las diferencias fueron significativas a partir del noveno día y se mantenían hasta el final del estudio. La respuesta sostenida se obtuvo a los 19 días (mediana) para el grupo de pindolol+fluoxetina y a los 29 días para el grupo de placebo+fluoxetina (p=0.01). No se detectaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de efectos gastrointestinales, ansiedad o hipotensión ortostática (Perez-Solá et al., 1997).

Aunque los resultados evidenciaban que la combinación de ISRS y pindolol era significativamente mas eficaz que el antidepresivo solo, en un estudio reciente de 10 días de duración, no se ha podido constatar su eficacia en el tratamiento de la DRT (Perez-Solá et al., 1999). En una muestra de 80 pacientes refractarios al tratamiento con ISRS y después de un periodo de 5 días con placebo para descartar falsas mejorías, no se encontraron diferencias significativas entre el grupo tratado con ISRS y pindolol frente al de ISRS y placebo. El estudio creemos que merece una lectura cuidadosa de la discusión. En efecto el diseño del estudio se ha mostrado incapaz de evidenciar observaciones clínicas posteriores. Muchos pacientes mejoraron después de los 10 días de duración del protocolo cuando se les ofreció continuar el tratamiento de forma abierta. Todo ello no induce a pensar que un nuevo estudio podría contestar definitivamente sobre la utilidad del bloqueo pre-sináptico en el tratamiento de la DRT observando los siguientes puntos: a) restringiendo mas el fármaco (uno solo como en el estudio anterior) al que el paciente es resistente, b) homogeneizar mas la muestra incluyendo pacientes en el mismo estadío de resistencia (a la adición de litio o a ECT, únicamente) y c) sobre todo alargando el periodo de observación del efecto de la asociación ISRS y pindolol al menos a 4 semanas (periodo similar al empleado en los estudios con litio).

Otros grupos han reportado resultados contradictorios. La mejoría de una paciente altamente refractaria a cualquier maniobra de potenciación, con una buena correlación con los cambios que se producen en la polisomnografia durante el sueño (Bell et al., 1998). También se han comunicado resultados favorables en la potenciación de IMAOs como la tranilciproamina (Kraus, 1997), pero no en el tratamiento de un grupo de pacientes melancólicos refractarios (Dinan & Scott, 1996). La mejoría de pacientes refractarios a cualquier antidepresivo, que mejoran con la adición de pindolol ISRS pero no a nor-adrenérgicos como la desipramina confirma la hipótesis de su mecanismo de acción (Kraus, 1996).

Uso de hormonas tiroideas. La utilización de hormonas tiroideas y mas concretamente de triiodotironina (T3), ha sido una practica habitual en el tratamiento de adición de sustancias a fármacos antidepresivos en la DRT. Coppen y col. (1972) ya describieron su efecto beneficioso mucho antes de su mas extensa utilización diez años después, estos autores observaron, sin embargo, que básicamente en los pacientes de sexo femenino obtenían óptimos resultados.

Se ha sugerido también, que los pacientes en situación de hipotiroidismo subclínico, es decir, con una respuesta exagerada de TSH a la administración de TRH, pero con niveles de T3 y T4 normales y sin sintomatología hipotiroidea, responderían mejor a la adición de T3, aunque en modo alguno seria una condición indispensable. El uso mas limitado de esta técnica por motivos obvios, y la falta de interés de la industria en la misma, motiva la poca información valorable sobre la misma. Un estudio controlado efectuado por Goodwin y cols. (1982) aunque con una muestra exigua (12 pacientes con DRT), sugiere la eficacia del tratamiento. Mas recientemente, su eficacia ha sido comparada a la adición de litio en un estudio doble ciego, randomizado, con placebo. Los resultados mostraron una eficacia mayor que el placebo y comparable al litio (Joffe et al., 1993). Los mismos autores compararon años antes, la eficacia de la triiodotironina (T3) con la tetraiodotironina (T4), siendo significativamente superior la de la primera, 53 % de respuestas con T3, frente a 19 % con T4 (Joffe et al., 1990). Con la desaparición del mercado de la T3 todos los datos sobre la eficacia de la T4 cobran especial interés. Recientemente se ha comunicado una eficacia del 50% empleando dosis muy altas de T4 (alrededor de 400 mcg/día) en una muestra de 17 pacientes refractarios eutiroideos (Bauer et al., 1998). La dosis de hormona fue aumentada muy lentamente y con una monitorización de los efectos clínicos exhaustiva.

La T3 mejora la actividad nor-adrenérgica central, aumentando la sensibilidad de los receptores post-sinápticos. Esta puede ser la razón de su utilidad como potenciador. Hasta cierto punto, puede resultar paradójica la utilidad de añadir T3 similar al litio, cuando este compuesto, con frecuencia, produce una situación pasajera de hipotiroidismo subclínico al inicio del tratamiento (independientemente de su toxicidad tiroidea a largo plazo).

La técnica de utilización es la siguiente: una vez descartado un hipotiroidismo desde el punto de vista neuroendocrinológico, se añaden entre 25 y 50 gammas de T3 de forma muy progresiva. Nunca con incrementos superiores a 12.5 mcg/5 días y nunca mas de los 50 mcg/día señalados. Por encima de esta dosis, es probable la supresión de la función tiroidea del paciente y su utilidad, en teoría, decrece, aunque los resultados del empleo de dosis masiva comentado en el anterior párrafo anima a emplearla. Así mismo, deben tomarse, por la misma razón, precauciones al retirar el tratamiento, con dosis decrecientes en el mismo sentido que en la instauración. Si el paciente se beneficia de esta técnica es conveniente asegurar periódicamente su eutiroidismo desde el punto de vista químico, efectuando determinaciones de TSH basal. La respuesta, de producirse, es evidenciable con frecuencia, durante los primeros días, y no debe esperarse respuesta mas allá de dos semanas de tratamiento. La eficacia de esta técnica se sitúa entre el 25 y 65 % de remisiones, estos resultados deben ser tomados con cautela debido a la poca información disponible. La utilidad de añadir triiodotironina al tratamiento en curso con ISRS, es todavía desconocida, sin embargo, en teoría, no parece revestir posibilidades de interacción graves, y en casos muy concretos no debe descartarse su uso.

Supresión de la función esteroidea. Aunque a titulo casi de curiosidad, merece la pena mencionar brevemente, los intentos de mejorar la DRT resaltando las similitudes con los síntomas inducidos por la enfermedad de Cushing y la mejoría clínica que se produce al controlarse el hiperadrenalismo. Con este objetivo, son tratados 10 pacientes que presentaban DRT, suprimiendo el tratamiento psicotropo e instaurando durante 2 meses, uno o dos supresores esteroideos como el ketoconazol y/o la metirapona. De los 8 que terminaron el estudio, 6 mejoraron por completo y dos mostraron una remisión parcial, presentando una tolerancia aceptable (Pearson et al., 1991).

Tal como comentábamos en la introducción, la hipofunción adrenal también puede producir cuadros depresivos endogenomorfos. Por ello no es de extrañar que el empleo de dexametasona haya sido reportado como útil en 6 de 10 pacientes con DRT, con mejor respuesta en los pacientes con cortisol basal mas alto ( Dinan et al., 1997).

Aunque la implicación de la función esteroidea en la depresión y su mantenimiento ha sido repetidamente sugerida desde los estudios de Carroll (1981), merecería la pena profundizar en que dirección. Este es, pues, un campo que al contrario de lo que muchos piensan enterrando prematuramente al celebre TSD (test de supresión con dexametasona), ofrece resultados de interés en todas las incursiones realizadas en él. Es necesario conocer en profundidad la relación entre el control hipotalámico de la función hipofisaria, la regulación de la actividad adrenal y su conexión con los probables subtipos bioquímicos de enfermedad depresiva, que nuestros pobres y primitivos recursos diagnósticos no aciertan a discriminar.

También se han utilizado sustancias estimulantes para potenciar el efecto antidepresivo de los tricíclicos como la dextro-anfetamina y el metilfenidato (Wharton et al., 1971). El metilfenidato puede ser añadido a los tricíclicos a dosis de 10 a 30 mg/día de forma gradual, aunque su uso prolongado suele levantar polémica en torno a la posibilidad de crear adicción o provocar sintamos psicóticos, la realidad es que suele tolerarse bien en periodos cortos de tiempo y con precaución siendo la latencia de su respuesta antidepresiva muy corta, en ocasiones, a las pocas horas de ingerir la primera toma. La d-anfetamina se usa a dosis parecidas y con resultados superiores, aunque su restricción en el mercado español dificulta su empleo. Estos fármacos estimulantes del SNC parecen ser mas útiles en trastornos distímicos, doble depresión y pacientes de edad avanzada. Autores como Feighner (1985) aconsejan la utilización conjunta de IMAOs y dosis de 5 mg dos veces al día de las sustancias mencionadas anteriormente remarcando la seguridad de esta asociación.

Merece la pena comentar también, un trabajo de Fawcett y colaboradores (1991), sobre el uso concomitante de estimulantes e IMAOs en pacientes con DRT. Estos autores combinan fármacos como la d-anfetamina o el pemolide, con IMAOs convencionales (no selectivos e irreversibles) como tranilciproamina, isocarboxacida, fenelzina y pargilina (solo uno de cada con los dos últimos) en un estudio abierto. Mejoran 25 de 32 pacientes (78 %), y 10 mantienen esta mejoría medio año después. Aunque concluyen que la técnica parece bastante segura, comentan la necesidad de efectuarla en medio controlado rigurosamente y por clínicos "prudentes", en todo caso, comunican no haber evidenciado ninguna crisis hipertensiva.

De todas maneras la información disponible hasta el momento es escasa y la peligrosidad teórica de esta técnica desaconseja por el momento que sea utilizada de forma regular o en medio ambulatorio.

En general, el papel que pueden tener los estimulantes del SNC en el tratamiento de la depresión refractaria permanece oscuro. Es indispensable que ensayos controlados suministren datos acerca de su eficacia y tolerancia.

Como citar esta conferencia

Álvarez, E. Pérez-Solá, V. Pérez-Blanco, J. TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN RESISTENTE. I Congreso Virtual de Psiquiatría 1 de Febrero - 15 de Marzo 2000 [citado: *]; Conferencia 38-CI-A: [49 pantallas]. Disponible en:  http://www.psiquiatria.com/congreso/mesas/mesa38/conferencias/38_ci_a.htm
* La fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este artículo.