Cuando buscamos el futuro de la psicofarmacología siempre pensamos
en la utopía de la prevención de las enfermedades mentales aunque sabemos que este
futuro está muy lejano. Si no es la prevención, el deseo está en encontrar medicamentos
que sean curativos pero, si ponemos los pies en el suelo, por lo menos que nos ayuden a
controlar los síntomas con los mínimos efectos secundarios. Sin embargo, cuando hablamos
de enfermedades mentales ¿De que estamos hablando? ¿Hablamos de eje I? ¿De eje II?
¿Toxicomanías como enfermedades mentales? Antes de entrar en posibles caminos hacia
donde se encamina la psicofarmacología debemos meditar sobre algunas cuestiones.
El primer tema a
meditar es el que se refiere a las enfermedades mentales. ¿El enfermo mental es aquel que
se aparta de la normalidad, el que no se integra en la sociedad, el que no piensa como los
demás, el que hace (piensa o dice) cosas raras, el que molesta a los demás, el que es
infeliz? ¿Cómo agrupamos y delimitamos las enfermedades mentales? ¿Deben ser tratados
los trastornos de personalidad, si no molestan socialmente y no hacen infeliz al
"paciente"?
No crean que
estas consideraciones son fruto de una noche de insomnio, pero si vamos a administrar unos
medicamentos que van a modificar el funcionalismo cerebral será, por lo menos
teóricamente, con el fin de normalizar unas funciones que están alteradas. Si están
alteradas, es que se corresponden con una enfermedad. Pero volvamos a lo mismo, ¿A que
enfermedad? ¿A las que hemos definido por consenso? ¿A las conductas socialmente
inaceptables?. A los ojos de un neurobiólogo es difícil que busquemos las bases
bioquímicas de algo que no sabemos si es patológico o no. Sin embargo hay patologías
que están claras , independientemente de las clasificaciones nosológicas de consenso.
Entre estas patologías están las esquizofrenias, las depresiones, los trastornos por
ansiedad o las demencias seniles y analizaremos los avances que podemos esperar en su
tratamiento.
El primer punto a
tener en cuenta es que nos quedan muchos neurotransmisores por explorar, pero, lo que es
más importante ser conscientes que los conocimientos actuales sobre la neurotransmisión
solo aportan explicaciones parciales y no podemos quedarnos con la idea que los procesos
de comunicación celular en el SNC se reducen a la neurotransmisión. Existen otros
procesos que están siendo estudiados y que aportarán datos que ayudarán a esclarecer
las bases biológicas de la psiquiatría. Entre ellos destacan las interacciones
neuronas-glía, regulación de la función neuronal mediante factores neurotróficos o la
difusión de segundos mensajeros neuronales como las prostaglandinas o el NO y que
promueven respuestas neuronales no-sinápticas, gliales y vasculares así como la
participación de pro-oncogenes como el c-Fos.
Los
neurotransmisores (NT) deben ser considerados de forma individual. El conocimiento de la
coexistencia de varios NT (p.ej. dopamina y CCK), en un mismo sistema neuronal
(co-neurotrasmisores) tiene una repercusión funcional, lo que conducirá a una
repercusión fisiopatológica en diferentes trastornos mentales y es posible que déficits
diferentes de cada uno de ellos sean responsables de subtipos de enfermedades.
Otro aspecto a
tener en cuenta, y que se ha plasmado en la actualidad con nuevos antidepresivos y
antipsicóticos introducidos recientemente en el mercado, es que un neurotransmisor tiene
una familia de receptores específicos de manera que una misma sustancia ejerce efectos
diferentes (incluso antagónicos) dependiendo del receptor sobre el que actúa. Por otra
parte, cada día sabemos más de la estructura molecular de los receptores y de sus
subunidades proteicas, lo que va a permitir sintetizar moléculas con acciones más
específicas.
Por otra parte el
conocimiento de nuevos neurotransmisores y el de nuevos segundos mensajeros de vida muy
corta como el óxido nítrico (NO) que sirven de paso intermedio para formar otros de vida
larga como el GMPc o el establecimiento de las vías metabólicas intracelulares
relacionadas con los segundos mensajeros (cascadas de eventos intracelulares), incluyendo
modificaciones a largo plazo de la función nuclear que originan cambios en la expresión
genética y de la síntesis de proteínas, como pueden ser los que afectan los procesos de
aprendizaje y memoria, también son una nueva vía por el que se va a desarrollar la
investigación en psicofarmacología.
Si empezamos por
la esquizofrenia, los avances que se han hecho en sus aspectos neurobiológicos son muy
importantes, pero ante que ellos, es una de las enfermedades en las que ha avanzado de
forma importante en su conocimiento clínico. La identificación y agrupación de sus
síntomas ha sido el paso previo a que los hallazgos neurobiológicos pudieran derivarse
en mejores tratamientos.
Dentro de la
neurobiología de la esquizofrenia, determinar que esta enfermedad debe relacionarse
primariamente con el neurodesarrollo y que la neurodegeneración sería secundaria puede
considerarse como el primer hallazgo importante. Su posible identificación como
enfermedad poligénica puede abrirnos nuevos caminos terapéuticos que pueden modificar la
evolución de la enfermedad.
En la
esquizofrenia se han implicado diversos genes como el 6p21, 3p24, 9q34.3 y 22q12-q13.
Estos genes estarían relacionados con la migración anormal y con alteraciones de la
plasticidad neuronal en la que estarían involucradas proteínas presinápticas como la
sinaptofisina, sintaxina y SNAP-25 que son las que regulan el almacenamiento y la
liberación de los neurotransmisores. Antes de llegar a la terapia génica, es posible
que, en edades tempranas de la vida, podamos actuar sobre estas proteínas presinápticas
y evitar, por lo menos en parte las alteraciones citoestructurales.
En lo que se
refiere a la neuroquímica de la esquizofrenia, la agrupación de los síntomas en dos
grandes entidades permite suponer que los mecanismos subyacentes a cada una de ellas sean
distintos. Los síntomas negativos se deberían una hipofunción dopaminérgica primaria a
nivel de córtex prefrontal dorsolateral que podría determinar una posterior
hiperactivación compensatoria de los mecanismos dopaminérgicos mesotelencefálicos
(sistemas nigroestriatal, mesolímbico y mesopiriforme) y, cuando esto ocurre, entonces la
hiperfunción compensatoria subcortical sería la responsable de la sintomatología
positiva.
Esta
hipoactividad DA en c. prefrontal podrá ser la responsable de los s. prodrómicos previos
al primer episodio agudo, así como de los s. negativos. La participación de otros
receptores DA no está muy clara y quizás exista un incremento de los receptores D1, pero
su papel no está claro aunque los antagonistas D1 producen déficit en tareas que
requieren memoria de trabajo. Por su parte, el receptor D3 abunda en s. límbico y
alteraciones de este receptor podrían participar los trastornos del humor y cognitivos.
Los efectos comportamentales de la estimulación de D2 y D3 son antagónicos, de manera
que la de los D3 postsinápticos inhibe los comportamientos motores, mientras que la de
los D2 los estimula. Finalmente, el receptor D4 está presente en áreas con funciones
cognitivas y de asociación, pero no en el estriado como los D2 y el bloqueo D4 tendría
un valor marginal en la eficacia de la clozapina y otros APS atípicos.
La serotonina es
otro de los neurotransmisores implicados y se han encontrado aumento de sus niveles en
putamen, g. basales, globus pallidus y n. accumbens y disminución en hipotálamo,
hipocampo y médula oblongata . Se han encontrado diferencias en los receptores de la 5-HT
en diferentes áreas cerebrales.
Los párrafos
anteriores justificarían la eficacia de los nuevos antipsicóticos. Sin embargo, y en
referencia a estos fármacos, hay varios aspectos que todavía no están claros y forman
parte del futuro inmediato. El primero es conocer el papel que desempeñan otros
neurotransmisores como la noradrenalina, histamina o acetilcolina en la esquizofrenia (los
aminoácidos y péptidos los veremos posteriormente) y cual es el significado terapéutico
de las acciones de los nuevos antipsicóticos sobre estos neurotransmisores. Por ahora
conocemos algunos datos, como puede ser que el antagonismo de los receptores 5-HT6 por la
clozapina y la olanzapina produce liberación de acetilcolina que contrarrestaría su
efecto antimuscarínico M!. Sin embargo, todavía no podemos afirmar, aunque hay datos que
lo sugieren, que el antagonismo D1/D5 o el D4 contribuyan al efecto antipsicótico, el
agonismo/agonismo parcial 5-HT1A, el 5-HT7, el alfa 2 contribuyan a la eficacia en
pacientes resistentes o a la eficacia en síntomas o que, finalmente, la relación
D2/alfa2 sea una referencia para determinar la potencia del efecto antipsicótico.
Otro aspecto que
debemos investigar y que también forma parte del futuro próximo de la farmacología es
si los nuevos antipsicóticos, administrados para el tratamiento de los primeros
episodios, modifican la evolución de la enfermedad disminuyendo el deterioro. Hay datos
que lo indican así y, teóricamente, por el mero hecho de disminuir las recaídas y no
producir liberación de glutámico, debería confirmarse, pero es evidente que necesitamos
de varios años para comprobarlo. El otro desafía para un próximo futuro es poder
identificar a los síntomas premórbidos y determinar si la administración de los nuevos
antipsicóticos es capaz de evitar la aparición de los episodios psicóticos.
Dentro de los que
antes se consideraban síntomas negativos, están los síntomas cognitivos y su
tratamiento es uno de los desafíos que tiene la terapéutica de la esquizofrenia en la
actualidad. El deterioro cognitivo es frecuente en la esquizofrenia y predice una pobre
respuesta al tratamiento y, en parte, precede al inicio de la psicosis. Es uno de los
déficits más importantes en la esquizofrenia y está relacionado con la disfunción del
córtex prefrontal dorsolateral (CPDL) y refleja anormalidades de las conexiones entre las
neuronas del CPDL. Se deben a cambios en los circuitos que tienen un cierto grado de
plasticidad y afecta a componentes de los circuitos que son regulados por DA y 5-HT. Puede
estar relacionado con una disminución del substrato anatómico necesario para las
conexiones entre neuronas (ligera disminución del volumen de materia gris y menor grosor
cortical, aumento de la densidad celular sin variación del nº de células, menos
terminales axónicos y disminución de la sinaptofisina). Disminución de las conexiones
neuronales de la capa 3 de neuronas piramidales y los conos axónicos de las neuronas en
racimo GABAérgicas está disminuido. Estas neuronas regulan los inputs inhibidores de las
neuronas piramidales. Los esquizofrénicos con déficits cognitivos muestran alteraciones
noradrenérgicas y serotonérgicas más que colinérgicas lo que los diferenciaría de las
demencias. Los nuevos antipsicóticos, incluso la clozapina y la olanzapina que
aparentemente son anticolinérgicos, parecen mejorar estos síntomas cognitivos al
contrario de los que hacían la mayoría de los neurolépticos.
Todos los APS que
mejoran las funciones cognitivas son antagonistas. 5-HT2A. Los antagonistas 5-HT2A se
fijan a las dendritas apicales de las neuronas piramidales corticales y regulan su
actividad. Las otras acciones que diferencian a estos APS (antimuscarínicas,
antagonistas. 5-HT1A) pueden contribuir a sus efectos selectivos sobre la cognición. Por
otra parte, a pesar de que la clozapina y olanzapina tienen acción antihistamínica H1,
producen un marcado incremento de la actividad de las neuronas histaminérgicas centrales
y la histamina está muy involucrada en los procesos cognitivos.
Es posible que la
acetilcolina desempeñe algún papel en la esquizofrenia y el bloqueo colinérgico podría
participar en los efectos terapéuticos e indeseables de la clozapina ya que en la
esquizofrenia puede existir una hipofunción de la vía nigroestriatal (acatasia sin
neurolépticos), es posible que dicha acción anticolinérgica de la clozapina pueda ser
beneficiosa sobre algunos de los síntomas. Si solo analizamos el efecto sobre los M1, los
efectos esperados serían: visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento, taquicardia
sinusal, retención urinaria, alteraciones cognitivas, fatiga, disminución de REM y
disminución de la capacidad de ensoñación y alteraciones cognitivas efectos que no son
frecuentes con la clozapina. La explicación reside en que la clozapina es agonista de los
receptores M4 y además, al antagonizar los receptores 5-HT6 produciría un aumento de la
liberación de acetilcolina que contrarrestaría la acción M1. Estas consideraciones son
aplicables a la olanzapina.
La posible
explicación de las eficacia de los nuevos antipsicóticos sobre las funciones cognitivas
ha estimulado la investigación de fármacos que pudieran tener una mayor eficacia y que,
además, pudieran ser de utilidad en otros procesos en los que están alteradas estas
funciones.
Aunque de forma
simple se ha considerado que en la esquizofrenia habría un déficit de glutámico de
manera que en los síntomas positivos habría un fallo de la vía inhibidora
córtico-estriatal, (los antagonistas NMDA producen síntomas psicóticos y agravan los de
la esquizofrenia) y en los negativos un fallo de la vía excitadora, (eficacia de la
D-cicloserina, agonista indirecto NMDA a través del lugar de fijación de la glicina en
los síntomas negativos y en los procesos cognitivos). Sin embargo, las cosas no están
tan claras ya que se considera que podría existir mecanismos excitotóxico
glutamatérgico en las fases de neurodesarrollo, posiblemente debido a un estrés
oxidativo, con una interrupción de la potenciación a largo término así como de la
plasticidad sináptica regulada por el glutámico. Estos procesos están muy relacionados
con el aprendizaje y memoria, aspectos que están muy afectados en la esquizofrenia. En el
cerebro inmaduro hay un mecanismos de autorregulación llamado apoptosis (muerte celular o
suicidio celular) para eliminar las neuronas no necesarias. Es posible que en la
esquizofrenia, debido a una alteración genética, esta apoptosis se produjera en las
células equivocadas, lo que daría lugar a alteraciones citoarquitéctónicas que
podrían ser responsables del déficit. En este proceso intervendría el glutámico y la
actividad de este neurotransmisor (también para la DA, NA, GABA y serotonina) depende de
los genes anteriormente mencionados que a su vez parecen estar regulados por receptores de
los retinoides.
En estriado y
accumbens la liberación de DA regulada por interneuronas colinérgicas que a su vez
están reguladas por fibras glutamatérgicas. La disminución de la actividad del
glutámico induce un antagonismo de la inhibición colinérgica y aumenta la liberación
de DA. El glutámico podría se un antagonista del sistema DA nigroestriatal ya que el
glutámico estimula la liberación de GABA y este disminuye la de DA. También existen
interrelaciones entre glutámico y serotonina ya que en las dendritas de las células
glutamatérgicas piramidales hay receptores 5-HT1 y se encuentran aumentados en pacientes
esquizofrénicos. Estos receptores se encuentran lo que indicaría un incremento de
sinapsis glutamatérgicas. Todas estas nuevas aportaciones nos abren el camino de la
investigación de fármacos que actúen a nivel de los receptores del glutámico o de los
receptores de los retinoides
Otros caminos en
la investigación psicofarmacológica están relacionados con otros neurotransmisores. En
la esquizofrenia también se ha implicado a la neurotensina, a la CCK que está en algunas
neuronas DA, a la histamina y al GABA. Los déficits globales de neuropéptidos pueden
representar lesiones del neurodesarrollo en la esquizofrenia: SS, NPY, VIP, CCK, CRH
(localizada en las interneuronas GABAérgicas corticales). El desarrollo de fármaco que
actúen a través de estos mecanismos es otro de los retos de futuro que tenemos.
La segunda
patología en la que pueden haber avances significativos es en la depresión. En la
neurobiología de la depresión se ha implicado a muchos neurotransmisores como la
serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina, opioides, etc. Sin embargo, de acuerdo
con las posibilidades terapéuticas, la serotonina y la noradrenalina son las que
destacan. Tras una época de lo que podríamos llamar predominio serotonérgico, parece
que se redescubre la noradrenalina. Cada uno de estos dos neurotransmisores parece que
está involucrado en aspectos diferentes de la depresión. Así, la serotonina está
relacionada con estado de ánimo, las ideas de suicido, aprendizaje, las modificaciones
del sueño, hormonales, alimentarias y dolor, mientras que la noradrenalina estaría
implicada en el estado de ánimo, particularmente instinto y motivación, atención,
aprendizaje y memoria, sueño, alteraciones hormonales y vegetativas, enlentecimiento
psicomotor, cansancio y apatía. Es evidente que la importancia de ambos neurotransmisores
es equiparable, tanto más cuando al manipular farmacológicamente uno de ellos, también
modificamos indirectamente la función del otro. Sin embargo, la sintomatología propia de
cada paciente nos puede dar una aproximación de cual es el neurotransmisor que está
afectado en mayor proporción, especialmente en casos de comorbilidad como pueden ser
trastornos de la alimentación, TOC o pánico. La respuesta al título es ambas dos y
otros más (opioides, etc.) Sin embargo, somos conscientes que la neurobiología de la
depresión va mucho más allá a pesar de que lo avances realizados son mucho menores que
en el campo de la esquizofrenia.
De los avances en
el conocimiento de la depresión, los péptidos opioides: parecen que son la vía de
futuro más importante en lo que se refiere al futuro de la psicofarmacología. Los datos
que poseemos sugieren que están implicados en la patología de los estados de ánimo, en
el dolor o en el síndrome de abstinencia a los opiáceos, aspectos de una gran
importancia social. Se están desarrollando moléculas con acciones específicas como son
ligandos específicos de los receptores o inhibidores de las encefalinasas, sustancias
estás últimas de las que hemos demostrado su eficacia en modelos experimentales de
depresión.
El último punto
que queremos abordar es el tratamiento de las demencias. Es evidente que la única
posibilidad terapéutica que tenemos es frenar el avance de la enfermedad. De acuerdo con
las diferentes hipótesis neuroquímicas, en este momento los fármacos que poseemos son
inhibidores de la colinoesterasa. El fundamento de su acción se relacionan con la
hipótesis colinérgica. En esta enfermedad hay unas estructuras neurodegenerativas
consistentes en placas neuríticas con depósitos amiloides y ovillos neurofibrilares. Las
placas neuríticas son lesiones extracelulares formadas por beta-amiloide mientras que los
ovillos neurofibrilares están formados principalmente por proteínas tau que han sufrido
una fosforilación anormal.
Partiendo de
estos hallazgos, se ha propuesto una hipótesis para explicarlos la cual se ha denominado
cascada amiloide de manera que una alteración del ADN que codifica una proteína
precusora del amiloide (APP) produciría un exceso de formación de beta amiloide
produciría los depósitos llegan a destruir a las neuronas lo que asimilado a una cascada
letal.
Otra posibilidad
es que la proteína que elimina el amiloide, apolipoproteina E (APO-E), esté alterada.
Normalmente, esta lipoproteina se une al amiloide y lo elimina, pero en el Alzheimer una
alteración genética de esta proteína determinaría que no se uniera de una forma
efectiva y se produciría el depósito.
Es una
consecuencia funcional de lo anterior y se basa en el déficit colinérgico debido a la
disminución del funcionamiento de las neuronas colinérgicas debido a que los depósitos
amiloides se producirían en estas neuronas y las destruirían.
Sin embargo, el
futuro apunta hacia otras direcciones como las basadas en la hipótesis excitotóxica. En
esta hipótesis implica al complejo del receptor NMDA del glutámico que es el que media
tanto la neurotransmisión excitadora como la excitación neurodegenerativa El complejo
NMDA-calcio tiene múltiples receptores que rodean al canal de calcio y que actúan como
moduladores alostéricos (glicina, poliaminas, zinc, magnesio o PCP). La hiperactividad
glutamatérgica haría que entrara demasiado calcio intracelular que produce radicales
libres los cuales tienen acción tóxica sobre la membrana y demás estructuras
intracelulares hasta que se produce la muerte de la célula.
De acuerdo
con la hipótesis excitotóxica, en las demencias tenemos varias posibilidades
terapéuticas: antagonistas de los receptores NMDA, antagonistas de la glicina,
antagonistas de las poliaminas, antagonistas del zinc, agonistas del magnesio o agonistas
de la PCP (tienen muchos efectos secundarios).De todos ellos, se han concretado los
agonistas del magnesio y en España pronto dispondremos de la memantina: que tiene un
efecto similar al magnesio por lo que es un antagonista no competitivo de los receptores
NMDA y además potencia los efectos debidos a los receptores AMPA.
Pero teniendo en
cuenta que la hiperactividad glutamatérgica incrementa los radicales libres, tenemos
otras posibilidades terapéuticas: vitamina E y otros antioxidantes que eliminen los
radicales libres (lazaroides, l-deprenilo), antagonistas del los canales del calcio
(nimodipina) o fármacos que incrementen el transporte axonal como el salebuzol.
El futuro de la
psicofarmacología se podría extender a otras patologías, pero si en las referidas ya
hay una parte importante de especulación, en las otras podríamos caer directamente en el
mero deseo sin que existan datos que nos indiquen un futuro real a corto o medio plazo.
De todo lo dicho
es evidente que la farmacología continua viva, pero no corramos el peligro de olvidar
otras aproximaciones terapéuticas como la cirugía o técnicas físicas la TEC,
estimulación eléctrica transcraneal (TES), TMS (estimulación por campos magnéticos.,
VNS (estimulación del vago) o la estimulación profunda cerebral (DBS). Sin embargo, en
esta sociedad cada día más deshumanizada no existe futuro para el tratamiento de las
enfermedades mentales si nos olvidamos de la dimensión humana o de la psicopatología y
solo nos centramos en los aspectos biológicos.
Como citar esta conferencia:
Gibert Rahola, J. EL
FUTURO DE LA PSICOFARMACOLOGÍA. Congreso Virtual de Psiquiatría 1 de
Febrero - 15 de Marzo 2000 [citado: *]; Conferencia Inaugural: [14 pantallas]. Disponible
en: http://www.psiquiatria.com/congreso/mesas/inaugural1.htm
* La fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este
artículo. |
