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Resumen

La agomelatina (S 20098) es un nuevo fármaco antidepresivo con las características del agonista del receptor de la melatonina y del receptor antagonista 5-HT2C, pero los actuales mecanismos subyacentes a su acción antidepresiva se desconocen.

Debido a que la desensibilización funcional de los autoreceptors 5-HT1A en el núcleo dorsal del rafe (DRN) ocurre después de la administración crónica de varias clases de antidepresivos, los autores investigaron si este cambio adaptativo podría inducirse también por la agomelatina.

Ni el tratamiento agudo ni el crónico con la agomelatina (10 mg/kg i.p. durante 14 días o 50 mg/kg i.p. durante 21 días) cambió la densidad de los receptores 5-HT1A y su acoplamiento con las proteínas de G en el DRN y el hipocampo en ratas. Por otra parte, estos tratamientos no afectaron las características electrofisiológicas basales y las respuestas a la estimulación del receptor 5-HT1A de DRN y de las neuronas hipocampal en el cerebro.

Experimentos paralelos con melatonina (10 mg/kg i.p. durante 14 días) y fluoxetina (5 mg/kg i.p. durante 14 días) como componentes de referencia mostraron que el anterior no podía afectar a los receptores 5-HT1A mientras que el último disminuyó los receptores mediados 5-HT1A [35S]GTP-gamma-S la potencia de la ipsapirona, un agonista del receptor 5-HT1A, para inhibir la acción neuronal en el DRN.

Estos datos indican que la acción antidepresiva de la agomelatina no está mediada a través de los mismos mecanismos que los SSRIs o tricíclicos.

Abstract

Agomelatine (S 20098) is a novel antidepressant drug with melatonin receptor agonist and 5-HT(2C) receptor antagonist properties, but actual mechanisms underlying its antidepressant action are unknown. Because functional desensitization of 5-HT(1A) autoreceptors in the dorsal raphe nucleus (DRN) occurs after chronic administration of several classes of antidepressants, we investigated whether this adaptive change could also be induced by agomelatine. Neither acute nor chronic treatment with agomelatine (10 mg/kg i.p. for 14 days or 50 mg/kg i.p. for 21 days) changed the density of 5-HT(1A) receptors and their coupling with G proteins in the DRN and the hippocampus in rats. Moreover, these treatments did not affect the basal electrophysiological characteristics and the responses to 5-HT(1A) receptor stimulation of DRN and hippocampal neurons in brain slices. Parallel experiments with melatonin (10 mg/kg i.p. for 14 days) and fluoxetine (5 mg/kg i.p. for 14 days) as reference compounds showed that the former was unable to affect 5-HT(1A) receptors whereas the latter decreased both the 5-HT(1A) receptor-mediated [(35)S]GTP-gamma-S binding and the potency of ipsapirone, a 5-HT(1A) receptor agonist, to inhibit neuronal firing in the DRN. These data indicate that the antidepressant action of agomelatine is not mediated through the same mechanisms as SSRIs or tricyclics.